白血病抑制因子及其受体表达模式：标记口腔癌恶性进展的关键转折点

《Scientific Reports》：Immunohistochemical expression pattern of leukemia inhibitory factor and its receptor may mark a tipping point in the progression of oral cancer

本研究针对口腔鳞状细胞癌(OSCC)恶性进展机制不清的问题，通过免疫组化技术首次系统分析了白血病抑制因子(LIF)及其受体(LIF-R)在OSCC与正常口腔黏膜(NOM)中的表达差异。研究发现LIF在OSCC中显著下调而LIF-R显著上调，这种双相表达模式可能标志着细胞分化与恶性转化的分子转折点，为OSCC的早期诊断和治疗靶点开发提供了新思路。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤，具有侵袭性强、易转移和预后差等特点，患者五年生存率长期徘徊在50%-60%之间。尽管手术、放疗和化疗等治疗手段不断进步，但OSCC的发病率和死亡率仍居高不下，这促使研究人员不断探索其发生发展的分子机制。在肿瘤生物学领域，信号转导与转录激活因子3(STAT3)通路被证实参与多种肿瘤的发生过程，而白血病抑制因子(LIF)及其受体(LIF-R)作为STAT3通路的重要激活因子，在胚胎发育、干细胞维持和炎症反应中发挥关键作用，但在OSCC中的具体作用机制尚不明确。

以往研究表明，LIF/LIF-R信号在不同肿瘤中表现出双重角色：在某些肿瘤中促进恶性进展，在另一些肿瘤中却抑制肿瘤生长。这种矛盾现象使得深入研究LIF/LIF-R在特定肿瘤类型中的表达模式和功能变得尤为重要。特别是在OSCC领域，虽然有两项前期研究曾涉及LIF表达，但其中一项仅发现LIF在癌症相关成纤维细胞(CAF)中高表达，另一项则报道LIF表达与淋巴结转移相关，缺乏系统性的组织水平研究。因此，明确LIF/LIF-R在OSCC中的表达特征，对于理解OSCC的恶性转化机制具有重要科学价值。

本研究采用高通量组织微阵列(TMA)技术，对95例OSCC和11例正常口腔黏膜(NOM)样本进行免疫组织化学(IHC)分析。研究人员使用兔多克隆LIF-R抗体和鼠单克隆LIF抗体，通过Leica Bond III全自动免疫组化染色系统进行染色，并采用Fiji(ImageJ)软件进行半定量分析。统计分析使用SPSS软件，采用独立样本t检验、Mann-Whitney检验和ANOVA方差分析等方法比较不同组别间的表达差异。

LIF和LIF-R在OSCC与NOM中的表达差异

研究结果显示，LIF-R在OSCC中的表达显著高于NOM(p=0.02)，而LIF在NOM中的表达显著高于OSCC(p<0.001)。这种相反的表达模式提示LIF/LIF-R系统可能参与了OSCC的恶性转化过程。特别值得注意的是，LIF在正常口腔黏膜中广泛表达于全层上皮细胞，而在OSCC中表达明显降低，表明LIF表达下降可能与细胞分化状态改变相关。

不同解剖部位、分级和分期间的表达比较

当按解剖部位比较时，LIF在颊黏膜中的表达显著高于牙龈/牙槽黏膜(p=0.022)和唇红缘(p=0.17)，而LIF-R在不同部位间无显著差异。在肿瘤分级方面，LIF和LIF-R的表达在不同分化程度的OSCC间均无统计学差异(p=0.584和p=0.317)。同样，在不同临床分期(Ⅰ-Ⅳ期)的OSCC中，两种蛋白的表达也无显著差异(p=0.629和p=0.496)。

讨论与结论

本研究首次系统证实了LIF在OSCC和NOM中的表达模式，发现LIF下调与LIF-R上调的双相表达特征可能标志着口腔黏膜细胞从正常状态向恶性转化的重要转折点。这一发现与癌症标志理论中的"解锁表型可塑性"新维度相吻合，提示LIF表达下降可能导致细胞分化能力丧失，从而促进恶性进展。

与既往研究相比，本研究的独特之处在于发现了LIF在OSCC中的普遍低表达现象，而不仅仅是局限于特定细胞类型或晚期肿瘤。研究人员观察到LIF表达主要存在于分化良好的鳞状上皮区域，进一步支持了LIF与细胞分化状态相关的假设。然而，与Lin等的研究结果不同，本研究未发现LIF表达与肿瘤分期之间的相关性，这可能反映了OSCC的异质性特点。

从机制角度看，LIF/LIF-R信号通过激活JAK/STAT通路，特别是STAT3，影响多种细胞过程。STAT3作为多种炎症因子和生长因子的共同下游信号节点，在肿瘤免疫抑制和细胞增殖中发挥重要作用。LIF表达下降可能改变了STAT3通路的激活模式，进而影响肿瘤细胞的生物学行为。

该研究的局限性在于仅从蛋白表达层面进行了观察，未涉及功能实验验证。未来研究需要进一步探索LIF下调的具体机制，以及其在OSCC诊断和治疗中的潜在应用价值。特别是LIF/LIF-R系统与肿瘤微环境、免疫细胞浸润等方面的相互作用值得深入探讨。

总之，本研究为理解OSCC的分子发病机制提供了新的视角，LIF/LIF-R表达模式可能成为区分正常口腔黏膜与OSCC的潜在分子标志物，为开发新的诊断和治疗策略奠定了基础。研究成果发表在《Scientific Reports》期刊，为口腔癌研究领域增添了重要的分子水平证据。