亚洲复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤真实世界研究：传统治疗疗效基准与新疗法需求论证

本文通过回顾性分析227例亚洲R/R DLBCL患者数据，揭示其生存预后严峻（中位OS仅13.5个月），早期复发（≤12个月）患者生存期显著缩短（8.6个月 vs 34.2个月），仅19.4%患者接受移植。研究强调双特异性抗体（bispecifics）和CAR-T等新疗法对改善预后的重要性，为亚洲人群提供关键真实世界疗效基准。

　　

研究背景与意义

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的组织学亚型，占所有病例的30%-40%。尽管一线化学免疫治疗方案如R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）的应用显著改善患者预后，仍有30%-40%患者发展为复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL），其生存结局极差，高危患者中位总生存期（OS）仅6个月。近年来，虽然双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等新药相继获批，但亚洲人群缺乏真实世界疗效数据，难以评估新疗法的临床价值。本研究（ORBIT研究）通过分析新加坡国立癌症中心2010-2022年收治的227例R/R DLBCL患者数据，旨在建立亚洲人群传统治疗疗效基准，为新疗法准入提供循证依据。

患者特征与复发模式

本研究纳入的227例患者中位诊断年龄63.6岁，62.1%患者年龄＞60岁，61.2%为男性，76.7%确诊时即为Ann Arbor III-IV期晚期疾病。值得注意的是，45.5%患者为原发难治性疾病（一线治疗结束后≤6个月内复发），20.3%患者在6-12个月内复发，仅33.9%患者复发时间＞12个月。中位首次复发时间仅7.03个月（范围0-148.4个月）。多因素分析显示，晚期分期（OR 2.42, P=0.0107）和非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型（OR 2.03, P=0.0243）是早期复发（≤12个月）的独立预测因素。此外，MYC/BCL2双表达表型（P=0.0242）和国际预后指数（IPI）高分（P=0.0071）也与早期复发显著相关。

生存结局分析

全队列中位OS自首次复发起仅为13.5个月，5年OS率29.8%；中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，1年PFS率31.7%。生存预后随复发次数急剧恶化：第二次复发后中位OS降至6.1个月（5年OS率17%），第三次复发后中位OS仅6.1个月（5年OS率11.8%）。复发时机显著影响生存：原发难治患者（≤6个月复发）中位OS仅6.2个月，6-12个月复发组中位OS为17.8个月，而＞12个月复发组中位OS达34.2个月（HR 1.73, P=0.007）。PFS呈现相同趋势：三组中位PFS分别为2.2个月、5.7个月和15.3个月（HR 2.00, P<0.0001）。

治疗模式与疗效差异

201例接受二线治疗的患者中，最常用方案为ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）为基础方案（32.8%）和吉西他滨为基础方案（26.9%）。治疗响应率与复发时间密切关联：原发难治患者二线治疗客观缓解率（ORR）仅30.9%（CR率18.1%），而＞12个月复发组ORR达79.1%（CR率55.2%）。移植可行性分析显示，53.3%患者因高龄或合并症不符合移植条件，符合移植条件的106例患者中仅44例（19.4%）最终接受自体干细胞移植（ASCT）。移植患者中位PFS（34.4个月 vs 3.5个月）和OS（114.1个月 vs 8.5个月）显著优于非移植组。值得注意的是，即使移植患者中，56.8%接受ICE方案预处理，但不同预处理方案（ICE/含阿糖胞苷/含吉西他滨方案）生存无统计学差异。

特殊人群与治疗探索

根据SCHOLAR-1标准，54.2%患者符合难治性DLBCL定义（原发难治57例、二线以上治疗难治57例、移植后≤12个月复发9例），该群体中位OS仅7.4个月。亚组分析显示，原发难治患者中位OS最低（4.7个月），而挽救治疗后达到完全缓解（CR）者中位OS显著延长至78.8个月（HR 3.21, P<0.0001）。针对常用挽救方案R-GEMOX（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）的29例患者分析显示，中位PFS为4.8个月，中位OS18.4个月，ORR55.2%（CR率27.6%），与国际研究数据一致。近年来治疗模式变迁分析表明，2010-2024年间ICE和阿糖胞苷方案使用减少，而新型药物使用率从11.3%上升至31.1%。

临床意义与展望

本研究通过大样本亚洲真实世界数据验证了R/R DLBCL患者的预后困境，特别是早期复发患者中位OS仅8.6个月的严峻现实。尽管移植可带来生存获益（中位OS114.1个月），但仅少数患者能最终接受移植，凸显了新型疗法的重要性。研究数据为当前国际临床试验（如STARGLO研究中Glofit-GEMOX方案中位OS25.5个月）提供了直接对照基准，证明双特异性抗体、CAR-T等新疗法可显著改善传统化疗疗效不足的困境。然而，成本控制（CAR-T费用超40万美元）和医生认知障碍仍是亚洲地区应用新疗法的主要挑战。本研究为促进亚洲R/R DLBCL患者获取创新疗法提供了关键循证依据，强调亟需将高效新疗法纳入临床实践并解决可及性问题。