基于BUN/Cr比值与机器学习模型的危重房颤患者死亡率预测研究

本研究针对危重房颤患者死亡率预测的临床挑战，创新性地整合入院血尿素氮/肌酐比值(BUN/Cr)这一低成本肾脏生物标志物，通过多维生存分析和可解释机器学习算法，开发了28天/365天死亡率预测模型。研究发现BUN/Cr与死亡率呈U型非线性关系，XGBoost模型预测效能最优(AUC 0.793/0.778)，SHAP分析显示BUN/Cr在预测因子中排名第四。该模型为房颤患者风险分层和治疗优化提供了重要工具，支持生物标志物指导的治疗干预。

　　

在全球范围内，心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为临床实践中最常见的心律失常，其发生率和流行率正呈现持续上升趋势，构成了重大的公共卫生挑战。据预测，到2050年，美国的AF患者数量可能达到600-1200万，而欧洲这一数字可能攀升至约1790万。中国流行病学研究也显示出类似趋势，随着近年来人口老龄化进程加快，AF的患病率稳步上升，患者群体接近2000万。AF不仅显著降低患者生活质量，更是缺血性中风的主要病因，同时与心力衰竭（Heart Failure, HF）的高发生率和死亡率密切相关，严重影响患者预后。

在AF患者的临床管理过程中，准确评估死亡风险并实施早期干预至关重要。传统风险评估模型多依赖于心脏特异性指标，往往忽视了多器官交互作用对预后的影响。近年来，肾脏功能异常与AF发生发展的密切关联逐渐受到关注。研究表明，肾功能受损可能通过液体潴留、电解质紊乱和尿毒症毒素积累等机制，间接促进心房电重构和结构重构，从而加剧AF的病理进程。

血尿素氮（Blood Urea Nitrogen, BUN）和肌酐（Creatinine, Cr）作为评估肾功能的常规指标，其比值（BUN/Cr）能够反映肾脏滤过和排泄效率。在心力衰竭患者中，BUN/Cr比值已被证明与不良结局密切相关——无论是急性心衰（AHF）还是慢性心衰（CHF）患者，较高的BUN/Cr比值都面临更高的全因死亡率和再入院风险。例如Matsue研究发现，在AHF患者中，较高的BUN/Cr比值与住院期间死亡率和再入院率显著相关。类似研究也表明，在CHF患者中，BUN/Cr升高是预测长期预后的重要生物标志物。

然而，BUN/Cr在AF患者预后预测中的作用却鲜有研究。考虑到AF与心力衰竭之间的密切联系，以及BUN/Cr对心衰结局的影响，探讨其对AF患者的影响具有重要意义。最近的研究指出，肾功能受损可能显著促进心房颤动的发生和发展。因此，BUN/Cr比值作为一种经济便捷的生物标志物，可能为临床环境中AF患者的风险评估和预后预测提供新的视角。

本研究旨在探讨入院BUN/Cr比值与ICU房颤患者死亡率之间的关系，并利用机器学习技术构建包含BUN/Cr和其他临床特征的死亡率风险预测模型，为AF患者的风险分层和个体化治疗提供科学依据。

研究人员利用MIMIC-IV 3.1数据库，基于预设的纳入排除标准提取AF患者数据，采用Cox比例风险回归、Kaplan-Meier生存分析和限制性立方样条（RCS）模型评估BUN/Cr与28天和365天死亡率风险之间的关联，随后使用可解释机器学习算法构建短期和长期死亡率风险预测模型。关键技术方法包括：基于ICD-9(42731)和ICD-10(I48)代码的患者识别；BUN/Cr五分位分层分析；LASSO回归特征选择；五种机器学习算法(XGBoost、Logistic回归、LightGBM、随机森林和AdaBoost)比较；五折五次交叉验证优化；SHAP可解释性分析。

研究结果

人群特征

MIMIC-IV分析最初识别出83,468名AF患者，经过排除非ICU入院、年龄<18岁、ICU停留<24小时以及缺失变量等，最终队列包含14,725名AF患者（中位年龄74.0岁，60.3%男性）。

基线特征

研究发现BUN/Cr五分位间存在剂量反应关系，随着BUN/Cr五分位升高，患者呈现逐渐增高的心率（P<0.001）、血糖水平（P<0.001）和严重程度评分（APS III、SAPS II、OASIS；均P<0.001）。死亡率分析显示显著的U型关联：Q2组表现最佳结局，28天死亡率最低（11.4% vs. Q1:15.0%, Q3:14.5%, Q4:18.3%, Q5:27.3%；P<0.001），365天死亡率同样最低（23.4% vs. Q1:28.8%, Q3:27.1%, Q4:34.9%, Q5:47.9%；P<0.001），凸显了BUN/Cr比值的非线性死亡风险特征。

Cox多变量回归分析

对于28天死亡率，未调整分析（模型1）显示与Q2相比，Q1（≤15.0, P<0.001）、Q3（HR=1.28, P=0.001）、Q4（HR=1.66, P<0.001）和Q5（HR=2.60, P<0.001）风险升高。365天死亡率分析显示类似趋势。调整模型（模型2：性别、SpO₂、WBC、葡萄糖、钾；模型3：模型2+他汀类药物+高脂血症）得到一致结果。

BUN/Cr比值呈现分级式死亡风险关联：短期风险等级为Q5>Q4>Q1>Q3>Q2；长期风险模式与短期分层相同。

K-M生存曲线分析

Kaplan-Meier曲线评估了BUN/Cr五分位与AF患者28天/365天死亡率之间的关联。结果显示，ICU入院后28天，AF患者死亡风险从高到低依次为：高BUN/Cr水平（Q5, BUN/Cr>27.8）、较高BUN/Cr水平（Q4, 22.0

365天死亡率风险排序相同。结果表明BUN/Cr过高和过低均与AF患者短期和长期死亡风险增加相关，死亡风险从高到低排序为：Q5、Q4、Q1、Q3、Q2。

限制性立方样条分析

RCS分析显示BUN/Cr与AF患者28天/365天全因死亡率之间存在U型关联（P<0.01）。死亡风险随BUN/Cr水平升高先下降后上升。

分段Cox回归分析确定AF患者阈值BUN/Cr值为16.49（28天）和16.67（365天）。低于这些阈值时，每单位BUN/Cr增加对应死亡风险降低（28天：HR=0.938；365天：HR=0.937）。相反，高于阈值时，同等BUN/Cr升高预测死亡率增加（28天和365天：HR=1.031）。这种双向模式展示了超过3%的死亡风险转变（斜率比较P<0.001）。

亚组分析

Cox比例风险模型揭示了BUN/Cr升高与两个因素之间存在显著交互作用：既存肾脏疾病（28天：P=0.001；365天：P<0.001）和早期阿司匹林治疗（28天和365天：P<0.001）。

肾脏功能障碍显著改变了BUN/Cr的预后意义。每单位BUN/Cr增加带来的死亡率增量在肾病患者中为2.0%，而非肾病患者为3.0%。尽管风险比增幅较低，但肾病患者绝对死亡率更高（28天：21.8% vs. 15.6%；365天：43.2% vs. 28.5%）。这一悖论反映了不同的病理生理机制：受损肾脏补偿尿毒症毒素积累的能力降低，而保留肾功能中的BUN/Cr波动可能代表由完整肾单位适应性缓解的短暂应激。

ICU入院24小时内阿司匹林给药显示治疗调节作用。虽然阿司匹林治疗组和未治疗组的BUN/Cr相关死亡率增量相同（4.0%/单位），但绝对死亡率差异显著（28天：11.2% vs. 20.8%；365天：22.4% vs. 38.2%, P<0.001）。机制上，阿司匹林的双重作用可能是：血小板抑制通过防止肾小管周围毛细血管中的血小板-纤维蛋白血栓形成改善肾微循环，减轻缺血性肾小管损伤；环氧合酶-2抑制减轻炎症细胞因子介导的肾小球滤过减少，打破BUN/Cr-炎症-多器官衰竭循环。这种保护性协同作用在血流动力学不稳定性放大尿毒症毒性的急性危重病中证明至关重要。

值得注意的是，BUN/Cr与年龄、慢性肺病、糖尿病、氯吡格雷、他汀类药物或机械通气的交互作用无统计学意义（P>0.05）。这些发现强调了肾功能和阿司匹林治疗作为BUN/Cr预后价值关键调节因子的特异性。

特征选择

使用LASSO回归算法，研究为28天死亡率风险预测模型选择了16个关键特征，包括：年龄、性别、心率、SpO₂、WBC、葡萄糖、TC、TG、高血压、高脂血症、肾脏疾病、严重肝病、APS III、阿司匹林、他汀类药物和BUN/Cr。365天死亡率风险预测模型选择了17个关键特征，增加了钾指标。

机器学习构建与评估

28天死亡率风险预测模型

通过五折五次交叉验证方法比较五种机器学习算法，XGBoost在验证集上表现出最佳短期死亡率风险预测性能，AUC为0.810，准确度74.0%（95% CI: 72.2~75.7%），F1分数0.490。

数据集划分为训练集（70%）和独立测试集（30%）。通过5折交叉验证和网格搜索优化，XGBoost在测试集上表现出优异预测性能，AUC为0.793（95% CI: 0.75-0.83），准确度73.1%，F1分数0.479。

365天死亡率风险预测模型

XGBoost算法在验证集上表现最佳，AUC为0.786，准确度70.8%，F1分数0.614。在独立测试集上，优化后的XGBoost模型AUC为0.778，准确度69.8%，F1分数0.613。

基于SHAP方法的可解释分析

28天死亡率风险预测模型

SHAP分析显示，与其他关键预测特征相比，BUN/Cr对死亡风险预测贡献显著，重要性排名第四。测试集AF患者中观察到BUN/Cr与死亡风险之间的非线性关系，BUN/Cr较低和较高水平均可能增加短期死亡风险，与RCS分析发现的潜在"U"型曲线关系一致。

幸存AF患者的力图示预测死亡概率为13%，与患者生存结果一致。正常范围内心率和较低APS III评分有助于降低AF患者短期死亡风险，而较高年龄与死亡风险增加相关。死亡AF患者的力图示预测死亡概率为58.0%，与患者结局一致。较高疾病严重程度评分（APS III）、 elevated心率、较高血糖水平和较高BUN/Cr均导致AF患者短期死亡风险增加。

365天死亡率风险预测模型

BUN/Cr对365天死亡风险预测贡献显著，重要性排名第四。测试集AF患者中观察到BUN/Cr与死亡风险之间的非线性关系，BUN/Cr较低和较高水平均可能增加长期死亡风险，与限制性立方样条分析结果趋势相似。

幸存AF患者的力图示预测死亡概率为20.0%，与患者生存结果一致。正常范围内心率和较低APS III评分有助于降低AF患者长期死亡风险，而较高年龄增加患者死亡风险。死亡AF患者的力图示预测死亡概率为62.0%，与患者结局一致。较高年龄、较高疾病严重程度评分（APS III）和较高BUN/Cr均导致AF患者长期死亡风险增加。

研究结论与讨论

本研究通过大规模回顾性队列分析，深入探讨了BUN/Cr比值对危重房颤患者28天和365天全因死亡率的影响，并建立了评估这些患者死亡风险的预测模型。主要发现包括：首先，BUN/Cr与房颤患者28天和365天死亡风险之间存在非线性U型关系，BUN/Cr过低和过高均会增加死亡风险；其次，分析确定16.49和16.67 mg/dl的BUN/Cr水平分别作为房颤患者短期和长期死亡风险