TXNIP通过调控SLC7A11/GPX4通路介导支气管肺发育不良中铁死亡的作用机制研究

本研究针对早产儿常见呼吸系统疾病——支气管肺发育不良（BPD）的防治难题，揭示了硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）通过下调SLC7A11/GPX4通路促进铁死亡（ferroptosis）的新机制。研究人员通过构建高氧诱导的BPD小鼠模型，结合腺病毒载体基因干预技术，证实TXNIP knockdown可有效缓解肺损伤并抑制铁死亡，为BPD的基因治疗提供了潜在靶点。

　　

早产儿呼吸系统疾病一直是围产医学领域的重大挑战，其中支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia, BPD）尤为突出。随着医疗技术的进步，早产儿存活率显著提高，但BPD的发病率却呈现逐年上升趋势，从2010年的20.8%攀升至2019年的40.7%，给家庭和社会带来沉重的经济和心理负担。目前临床缺乏有效的预防和治疗措施，究其根源在于BPD的发病机制尚未完全阐明。

近年来，一种新型的程序性细胞死亡方式——铁死亡（ferroptosis）被证实与BPD的病理过程密切相关。铁死亡以铁离子（Fe²⁺） overload、谷胱甘肽（Glutathione, GSH）耗竭、脂质过氧化物积累为主要特征，其中SLC7A11/GPX4信号通路是调控铁死亡的核心途径。与此同时，硫氧还蛋白相互作用蛋白（Thioredoxin-interacting protein, TXNIP）作为氧化应激的关键调节因子，在癌症、糖尿病、心血管疾病等多种疾病中发挥重要作用，但其在BPD发生发展中的具体机制尚未明确。

为了探究TXNIP是否通过调控SLC7A11/GPX4通路介导BPD中的铁死亡过程，研究人员在《Scientific Reports》上发表了这项创新性研究。研究团队采用高氧诱导的新生SD大鼠BPD模型，通过腺病毒血清5型（Adenovirus serotype 5, Ad5）载体介导的基因过表达和knockdown技术，结合多组学分析手段，系统阐述了TXNIP-SLC7A11-GPX4轴在BPD发生中的调控机制。

研究采用的主要技术方法包括：高氧诱导的BPD动物模型构建（85%氧浓度暴露）、腺病毒载体介导的基因干预（气管注射1.8×10⁸ pfu病毒滴度）、组织病理学分析（H&E染色和透射电镜观察）、分子生物学检测（RT-qPCR和Western blot）、铁死亡相关指标测定（Fe²⁺、MDA、GSH含量和GPX4活性检测）。

Increased expression of TXNIP in the high oxygen-induced BPD animal model

通过H&E染色和透射电镜观察，研究人员成功构建了高氧诱导的BPD模型，表现为肺泡结构简化、肺泡数量减少、肺泡间隔增厚以及线粒体结构损伤（线粒体萎缩、空泡化和嵴消失）。RT-qPCR和Western blot分析显示，随着高氧暴露时间延长，TXNIP的mRNA和蛋白表达水平显著上调，而VEGF-a表达下降，TGF-β表达升高，证实TXNIP在BPD模型中高表达。

Ferroptosis occurs in high oxygen-induced BPD

透射电镜观察到高氧组线粒体出现典型的铁死亡特征性改变。生化指标检测显示，与空气组相比，高氧组Fe²⁺和MDA含量显著升高，GSH水平和GPX4活性明显降低，SLC7A11和GPX4的mRNA及蛋白表达均下调，证实高氧诱导的BPD中存在铁死亡。

Regulation of ferroptosis modulates high oxygen lung injury

使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（10 mg/kg腹腔注射）可显著改善肺泡结构简化和小鼠线粒体损伤，降低Fe²⁺和MDA水平，提高GSH含量和GPX4活性；而铁死亡诱导剂RSL3（5 mg/kg腹腔注射）则加重上述病理改变，表明调控铁死亡可影响高氧肺损伤的严重程度。

Overexpression of TXNIP aggravates BPD in vivo

通过Ad5载体过表达TXNIP后，肺组织病理损伤加剧，肺泡结构破坏更严重，证明TXNIP过表达可加重BPD病情。

Overexpression of TXNIP in vivo promotes ferroptosis in BPD

TXNIP过表达进一步升高Fe²⁺和MDA水平，降低GSH含量和GPX4活性，下调SLC7A11和GPX4蛋白表达，表明TXNIP过表达通过促进铁死亡加重BPD。

Knockdown of TXNIP in vivo alleviates the progression of BPD

敲低TXNIP可显著改善肺泡结构，增加肺泡数量，减轻线粒体损伤，证明抑制TXNIP表达可缓解BPD进展。

Knockdown of TXNIP in vivo inhibits ferroptosis in BPD

TXNIP敲低后Fe²⁺和MDA水平下降，GSH含量和GPX4活性升高，SLC7A11和GPX4蛋白表达上调，证实抑制TXNIP可抑制铁死亡。

TXNIP downregulates the SLC7A11/GPX4 pathway to promote ferroptosis in BPD

同时敲低TXNIP和SLC7A11可逆转单独敲低SLC7A11引起的铁死亡加剧现象，证明TXNIP通过下调SLC7A11/GPX4通路促进铁死亡。

研究结论表明，TXNIP在高氧诱导的BPD模型中表达增加，通过下调SLC7A11/GPX4通路促进铁死亡，从而加重肺损伤。敲低TXNIP可有效抑制铁死亡，缓解BPD病理改变。这些发现不仅深化了对BPD发病机制的理解，更重要的是为BPD的基因治疗提供了新的策略——以腺病毒为载体靶向敲低TXNIP可能成为BPD的有效治疗方法。该研究首次揭示了TXNIP在BPD铁死亡中的关键调控作用，为临床防治BPD提供了重要的理论依据和实验基础。