COVID-19 mRNA疫苗接种后肉眼血尿与IgA肾病患者的肾功能轨迹：一项关于短期下降与长期预后的队列研究

本刊推荐：为探究COVID-19 mRNA疫苗接种后肉眼血尿（GH）对IgA肾病（IgAN）患者肾功能的影响，研究人员开展了一项回顾性队列研究。结果发现，GH与短期（约1年）eGFR下降显著相关（OR=2.97, p=0.038），但在约2年的长期随访中，各组eGFR下降无显著差异。研究表明，接种后GH虽可能导致短期肾功能下降，但未造成长期不良影响，为临床评估疫苗接种风险提供了重要依据。

　　

在全球COVID-19大流行的背景下，疫苗接种成为防控疫情的关键策略。然而，随着疫苗的广泛接种，一些罕见的副作用也逐渐被报道。其中，免疫球蛋白A肾病（IgA nephropathy, IgAN）患者接种COVID-19 mRNA疫苗后出现肉眼血尿（gross hematuria, GH）的现象引起了临床医生的高度关注。IgAN是一种常见的原发性肾小球疾病，以免疫球蛋白A在肾小球系膜区沉积为特征，临床表现多样，部分患者可因感染或疫苗接种等诱因出现病情急性加重。尽管此前已有病例报告和小型研究描述了接种后GH与急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）的关联，但其对IgAN患者肾功能的长期影响尚不明确。尤其令人担忧的是，既往研究提示非疫苗相关的GH发作可能导致约25%的患者出现慢性肾功能损害，那么疫苗引发的GH是否也会带来类似的长期风险？为解决这一重要的临床问题，来自日本东京慈惠医科大学的研究团队开展了一项回顾性队列研究，系统评估了COVID-19 mRNA疫苗接种后GH与IgAN患者肾功能轨迹的关联。

本研究采用了回顾性队列研究设计，纳入了来自慈惠大学四家附属医院的441例经肾活检确诊的IgAN患者。研究人员收集了患者的基本临床资料、实验室检查结果（包括血清肌酐、尿蛋白/肌酐比(UPCR)、尿沉渣等）和治疗信息（如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)、糖皮质激素、扁桃体切除术等）。通过患者访谈和病历回顾确定了接种后GH的发生情况。肾功能评估分别在基线（末次疫苗接种前）、中点（约1年后）和终点（约2年后）进行，主要观察指标为估算肾小球滤过率(eGFR)的年变化量(△eGFR)和年变化百分比(△eGFR%)。采用多种统计方法分析数据，包括非参数检验、逻辑回归、线性回归和倾向得分匹配等，以控制潜在混杂因素的影响。

研究结果显示，在441例患者中，25例(5.7%)未接种疫苗，391例(88.7%)接种后无GH，25例(5.7%)接种后出现GH。三组患者的基线特征存在显著差异：与无GH组和未接种组相比，GH组患者更年轻、女性比例更高、IgAN病史更短、基线eGFR更高且镜下血尿更常见。此外，GH组患者在接种后接受额外治疗（如糖皮质激素治疗或扁桃体切除术）的比例也显著高于其他两组。

肾脏功能的变化趋势

在中点（中位时间365天）分析中，未接种组、接种无GH组和接种有GH组的△eGFR分别为-1.16、-1.03和-2.50 mL/min/1.73 m²/年。GH组的eGFR下降幅度显著大于无GH组(p=0.015)。同样，△eGFR%在三组中分别为-2.81%、-1.90%和-4.66%/年，GH组也显著低于无GH组(p=0.048)。多变量逻辑回归分析显示，接种后GH(OR=2.97, 95% CI 1.06-8.30, p=0.038)、基线eGFR≥60 mL/min/1.73 m²(OR=1.84, 95% CI 1.12-3.05, p=0.017)和UPCR≥0.3 g/g(OR=2.03, 95% CI 1.26-3.27, p=0.003)是中点eGFR下降的独立相关因素。线性回归分析也证实了GH与△eGFR的显著关联(β=-2.878, p=0.003)。

然而，在终点（中位时间756天）分析中，三组的△eGFR分别为-0.45、-1.93和-1.72 mL/min/1.73 m²/年，组间差异无统计学意义(p=0.773)。△eGFR%也呈现类似趋势，分别为-1.81%、-3.44%和-2.65%/年，无显著组间差异。回归分析未发现接种后GH与终点△eGFR或△eGFR%存在显著关联。

倾向得分匹配分析

为减少选择偏倚，研究人员进行了倾向得分匹配，得到25对GH和非GH患者。匹配后两组基线特征均衡。在此匹配队列中，GH组在中点的△eGFR和△eGFR%仍显著低于非GH组(p=0.021)，进一步支持了主要分析结果。

病理学分析和治疗效果的影响

在可获得肾病理数据的41例患者中，根据牛津分类(MEST-C)进行分层分析后，GH与△eGFR的关联不再显著，提示病理特征可能影响观察到的关联。亚组和交互作用分析显示，接种后的糖皮质激素治疗或扁桃体切除术未显著改变GH与肾功能下降的关联，但可能由于样本量较小而统计效力不足。

本研究通过系统分析首次揭示了COVID-19 mRNA疫苗接种后GH与IgAN患者肾功能变化的时序关联模式。研究发现，接种后GH与短期（约1年）eGFR下降显著相关，但在长期（约2年）随访中未观察到显著差异。这种短期下降的可能机制包括血红蛋白、血红素和铁离子引起的氧化应激对肾小管细胞的细胞毒性作用，以及SARS-CoV-2刺突蛋白通过ACE2下调诱导的内皮功能损伤。然而，与既往非疫苗相关GH研究不同的是，本研究中未观察到AKI病例，且长期肾功能轨迹无显著差异，这可能得益于GH发作后更积极的临床干预（如糖皮质激素治疗和扁桃体切除术）。

研究的局限性包括回顾性设计、相对较小的样本量、基于自我报告的GH分类以及仅三个时间点的肾功能评估，这些因素可能影响结果的准确性和普遍性。此外，所有患者均来自日本单一医疗系统，限制了结果对其他人群的外推性。尽管通过统计调整和倾向得分匹配控制了已知混杂因素，但残留混杂仍可能影响观察到的关联。

综上所述，这项研究表明COVID-19 mRNA疫苗接种后GH与IgAN患者短期肾功能下降相关，但未发现长期不良影响。这些发现为临床医生评估疫苗接种风险和制定个体化管理策略提供了重要参考，同时强调了接种后监测和适当干预的重要性。未来需要更大规模、前瞻性、多中心的研究来验证这些发现，并深入探索其潜在的生物学机制。