卡塔尔全国队列研究揭示第四剂原始株mRNA疫苗对SARS-CoV-2感染的短期保护效果与免疫持久性挑战

为应对SARS-CoV-2免疫保护减弱及变异株逃逸问题，卡塔尔研究团队通过全国性匹配队列研究，评估第四剂原始株mRNA疫苗（BNT162b2/mRNA-1273）相较于三剂方案的相对有效性。结果显示第四剂仅提供短暂保护（前3个月VE=35.0%），随后迅速减弱，强调开发匹配变异株的新一代疫苗的必要性。

　　

随着新冠病毒变异株的不断涌现和疫苗诱导免疫的逐渐减弱，全球公共卫生领域面临着一个关键挑战：如何通过加强针策略维持对SARS-CoV-2感染的持久防护。尽管原始株mRNA疫苗（包括辉瑞-BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273）在初期临床试验和真实世界研究中显示出显著的保护效果，但随着时间推移，免疫力下降和高度免疫逃逸的奥密克戎（Omicron）变异株的出现，使得重复接种加强针成为必要措施。然而，第四剂原始株疫苗是否能提供实质性额外保护，以及这种保护的持续时间，仍是未解之谜。

为此，由卡塔尔威尔康奈尔医学院传染病流行病学组的Layan Sukik和Hiam Chemaitelly领衔的研究团队，在《Scientific Reports》上发表了一项全国性匹配队列研究，系统评估了第四剂原始株mRNA疫苗相对于三剂方案在预防SARS-CoV-2感染及重症COVID-19方面的有效性和持久性。

研究团队利用卡塔尔国家统一的数字健康平台数据，覆盖了2021年2月10日至2024年5月13日期间全国所有疫苗接种、PCR检测、快速抗原测试、住院和死亡记录。通过模拟靶向试验的设计，他们将接种四剂疫苗的个体与仅接种三剂的个体进行一对一精确匹配，平衡了性别、年龄、国籍、共存疾病数量、疫苗类型、既往感染状况（包括前奥密克戎和奥密克戎感染）以及第三剂接种日历周等变量，以尽量减少混淆偏倚。

关键方法包括：采用全国性 federated 数据库进行回顾性队列分析；使用精确匹配算法（ccmatch命令于Stata）构建可比队列；通过Cox回归模型计算调整风险比（AHR）和相对疫苗有效性（rVE）；依据WHO标准定义感染严重程度；并针对检测率进行额外调整以控制监测偏倚。

研究结果

队列特征与匹配

最终匹配队列各包含7,463名个体，中位随访时间约606天。整个随访期主要处于奥密克戎亚变种流行阶段。四剂组和三剂组在人口学特征、疫苗类型和感染历史上均良好平衡（标准化均值差≤0.1）。

感染与重症结局

四剂组发生652例感染，无重症、危重症或死亡病例；三剂组发生582例感染，仅1例发展为重症COVID-19。六个月累积感染发生率两组相近（四剂组5.6% vs. 三剂组5.5%）。

疫苗有效性分析

总体调整风险比（AHR）为0.91（95% CI: 0.81–1.02），对应相对疫苗有效性（rVE）为9.2%（95% CI: -1.7–18.9%），显示第四剂仅提供微弱额外保护。分层时间分析揭示，保护效果在前3个月达到峰值（rVE=35.0%，95% CI: 20.6–46.8%），但之后迅速下降，3个月后基本消失。

敏感性分析

使用基线前检测行为进行调整的结果与主要分析一致，进一步支持第四剂保护的短暂性和微弱性。

讨论与结论

该研究表明，第四剂原始株mRNA疫苗仅提供轻微且短暂的额外感染保护，免疫力在接种后3个月内迅速减弱。这一结果可归因于疫苗与流行奥密克戎亚变种之间的不匹配，以及研究人群多为年长者和有合并症者（可能免疫反应较弱）。尽管研究未能评估对重症COVID-19的保护（因事件数极少），但与其他证据一致，抗重症效果可能高于抗感染效果。

研究局限性包括未记录的家庭快速检测、匹配因素广度限制、潜在未测量混杂以及卡塔尔特定人群的推广性受限。然而，优势在于全国性数据完整性、多样人口覆盖和 rigorous 匹配设计。

这些发现突出表明，基于原始株的疫苗在应对奥密克戎变异株时保护作用有限且不持久，强烈支持开发与循环变种匹配的更新疫苗（如二价或多价疫苗）和能提供更持久免疫力的下一代疫苗平台。该研究为全球疫苗策略和公共卫生政策制定提供了关键证据，强调在病毒持续进化背景下，疫苗更新和免疫持久性优化的重要性。