基于潜在剖面分析探索晚期肝细胞癌患者癌因性疲劳异质性及影响因素

本研究针对晚期肝细胞癌(HCC)患者癌因性疲劳(CRF)的高度异质性问题，通过潜在剖面分析(LPA)识别出三种疲劳亚型：体力平衡-低疲劳型(20.1%)、体力失衡-中度疲劳型(69.6%)和体力突出-高疲劳型(10.2%)。研究发现失眠严重指数(ISI)、经济压力、伴侣状态、体力活动指数(PA-Index)、希望指数(HHI)、一般自我效能感(GSES)、体重指数(BMI)和Child-Pugh分级是影响不同疲劳亚型的关键因素。该研究为临床制定个性化CRF干预策略提供了重要依据，对改善HCC患者生活质量具有重要意义。

　　

在肝癌治疗领域，肝细胞癌(HCC)作为消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率持续攀升。预计到2040年，肝癌将成为癌症相关死亡的第三大原因。更令人担忧的是，大多数患者在疾病中晚期才被确诊，传统治疗的中位生存期仅约10个月。随着介入治疗与全身治疗（包括放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗）的整合，晚期肝癌患者的治疗策略迎来了新的希望，但同时也带来了新的挑战。

癌因性疲劳(CRF)便是这些患者面临的主要挑战之一。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)的定义，CRF是"一种与癌症或癌症治疗相关的痛苦、持续的身体、情感和/或认知疲倦或疲惫的多因素综合征"。现有分析显示，CRF的总体患病率为52%，21-52%的癌症幸存者在诊断后三年内仍经历CRF。这种疲劳不仅显著降低患者的生活质量，还与癌症患者死亡率增加相关。

在HCC背景下，由于肝癌的特殊性和治疗方案的复杂性，CRF的严重程度和持续时间更加明显。然而，以往的研究多集中于肿瘤侵袭性和症状负担较低的癌症（如乳腺癌和前列腺癌），而对生存时间较短、更具侵袭性的癌症（如胰腺癌和晚期肝癌）关注不足。更重要的是，大多数研究通过将相关量表的总分划分为不同的临界值来确定个体CRF水平，但实证研究表明疲劳特征并非简单的二分法（存在或不存在）。即使CRF水平分类相同的个体也可能存在质性差异，这意味着现有研究结果可能无法为每位患者提供精确的干预措施，缺乏指导临床个体化实践的特异性。

为了突破这一局限，湖南癌症医院的研究团队开展了一项创新性研究，采用潜在剖面分析(LPA)这一以个体为中心的统计方法，探索晚期HCC患者在介入治疗期间CRF的异质性特征。LPA通过将具有相似症状的个体分割成亚组，实现了对连续数据的同质分组，为症状学研究提供了更加客观、合理和精确的方法论。

本研究采用横断面设计，于2022年4月至2022年12月期间，通过目的抽样从湖南省某三级癌症医院肿瘤介入科招募HCC患者。最终纳入220名参与者，有效应答率为80%。研究使用癌症疲劳量表(CFS)评估CRF症状，该量表包含15个条目，分为身体（7个条目）、认知（4个条目）和情感（4个条目）三个维度。此外，还通过Godin休闲时间运动问卷(GLTEQ)评估体力活动指数(PA-Index)，使用Herth希望指数(HHI)量表评估希望水平，采用一般自我效能感量表(GSES)测量自我效能，以及失眠严重指数(ISI)评估失眠症状。

研究人员使用Mplus 8.3软件构建了HCC患者CRF水平的潜在剖面模型，以CFS的三维得分作为观察指标。通过比较1-5个剖面的模型拟合指标，包括Akaike信息准则(AIC)、贝叶斯信息准则(BIC)、样本量调整BIC(aBIC)、Lo-Mendell-Rubin检验(LMRT)、Bootstrap似然比检验(BLRT)和熵值，最终确定3剖面模型为最优模型。

研究结果揭示三种明显不同的CRF亚型

分析结果显示，晚期HCC患者在介入治疗期间存在三种明显的CRF亚型：第一类患者（n=43；20.1%）表现为低水平疲劳，三维得分较为平衡，被称为"体力平衡-低疲劳"组；第二类患者（n=22；10.2%）表现出较高的得分，其中身体疲劳显著高于其他维度，定义为"体力突出-高疲劳"组；第三类患者（n=155；69.6%）得分介于第一类和第二类之间，身体疲劳得分高于其他维度，称为"体力失衡-中度疲劳"组。

单因素分析显示各组之间存在显著差异

单因素分析结果显示，不同CRF亚型在婚姻状况、经济负担、Child-Pugh评分、癌症分期(BCLC)、疼痛、PA-Index、HHI、GSES、ISI、BMI和预后营养指数(PNI)方面存在显著差异。第一组（体力平衡-低疲劳）的PA-Index 15(9, 21)、HHI 37(34, 41)、GSES 31(29, 38)和BMI 24.44(22.36, 25.45)水平最高；而第二组（体力突出-高疲劳）的ISI水平最高，达17(10.50, 20.75)。

多因素分析识别各亚型的关键影响因素

通过多因素逻辑回归分析，研究人员进一步识别了影响不同CRF亚型的关键因素。以"体力平衡-低疲劳"组为参照组，研究发现严重的ISI与患者属于"体力突出-高疲劳"组的概率增加显著相关(OR=1.299, 95%CI:1.188-1.419)。此外，有伴侣(OR=5.171, 95%CI:1.739-15.377)、严重的经济压力(OR=2.570, 95%CI:1.209-5.463)和中度ISI(OR=1.212, 95%CI:1.136-1.292)与患者落入"体力失衡-中度疲劳"类别的概率较高相关。

相反，较高的PA-Index(OR=0.930, 95%CI:0.870-0.995)、较高的GSES评分(OR=0.874, 95%CI:0.793-0.965)、较高的Herth希望指数(HHI)评分(OR=0.647, 95%CI:0.552-0.758)、较高的BMI(OR=0.799, 95%CI:0.552-0.758)和Child-Pugh A级肝功能分类(OR=0.310, 95%CI:0.119-0.808)与患者被分类为"体力平衡-低疲劳"类别的概率较高相关。

研究结论与讨论强调个性化干预的重要性

本研究首次使用LPA识别了HCC患者介入治疗期间CRF的亚组，发现了三种基于CFS情感、躯体和认知维度的不同亚型。这些发现支持了以人为导向的方法在症状学研究中的应用。

研究结果显示，CRF在晚期HCC患者介入治疗期间非常普遍，CFS平均得分为31.3，临床疲劳发生率为94.5%。所有亚型中身体疲劳均占主导地位，这可能与多种因素有关：食欲减退、化疗和免疫靶向治疗的联合效应导致营养摄入不足；肝脏在大多数物质代谢中的关键作用，加上糖原储存和蛋白质合成的限制，导致机体能量供应不足；肝功能受损可能通过血氨代谢失衡直接产生神经毒性作用，或通过影响其他代谢途径间接影响肝癌患者的疲劳症状。

尽管"体力突出-高疲劳"亚型患者比例最小(10.2%)，但该组疲劳严重程度显著大于其他亚型，且表现出更明显的失眠症状。CRF与失眠之间的关系复杂而多方面，多项研究记录了它们的共现和潜在共享机制，表明CRF与失眠症状之间存在强关联。研究人员建议，针对严重失眠患者应优先解决失眠问题以缓解疲劳，并推荐认知行为疗法(CBT-I)作为改善癌症患者失眠的最有证据基础的心理治疗干预。

对于"体力平衡-低疲劳"亚型，较高的PA-Index、HHI、GSES、BMI和Child-Pugh A分级被确定为保护因素。希望作为癌症患者克服疾病和恢复信心的内在来源，以及自我效能（强调个人对其能力的信念）都是乐观主义的表现。虽然先前研究主要集中于负面情绪（如焦虑和抑郁）作为CRF的影响因素，但乐观已被证明对CRF产生直接的负面影响，并且是影响疲劳的关键途径。

在介入治疗期间的HCC患者中，配偶支持、经济压力和失眠等因素更可能将患者归类为"体力失衡-中度疲劳"亚型。其他研究的支持证据表明，经济状况较低的HCC患者比经济条件较好的患者表现出更高水平的CRF。经济压力可能通过增加心理负担和限制医疗资源获取而加剧疲劳，而失眠可能直接引发疲劳的恶性循环。

本研究的一个意外发现是，与低疲劳水平患者相比，已婚患者比无配偶患者更可能报告中度疲劳，这与先前对HCC患者经导管动脉化疗栓塞术的研究结果相反。一个可能的解释是，本研究的大多数受试来自农村地区。缺乏配偶支持的患者通常不得不从事更多的家务劳动以维持生计，体力活动的增加可能降低了疲劳的发生率。此外，根据家庭压力应对理论，已婚癌症患者在家庭中承担多重角色，如配偶、父母、经济支持者等。这些角色的责任和期望可能增加患者在疾病期间的心理负担，导致疲劳增加。

这项研究的优势在于其异质性研究方法带来了新的机遇。通过识别人群亚型并深入研究其特征，有助于发现新的发病机制和干预靶点，为HCC患者的个性化干预管理提供更坚实的理论基础。然而，该研究也存在一些局限性：横断面研究设计无法确定因果关系；选择偏倚可能发生，因为严重疲劳的患者可能不太可能参与研究；LPA的结果可能因不同的模型选择标准而存在变异性；样本来自单中心可能限制结果的普适性。

总之，这项研究揭示了肝癌患者CRF的异质性，并识别了不同亚型的特征。这些发现为临床实践中不同疲劳亚型的个体化干预提供了重要证据，并强调了改善体力活动、培养积极情绪、增强睡眠质量、优化营养状况和管理肝功能作为降低CRF风险的实用策略的重要性。未来的干预研究可以基于本研究的分类结果设计有针对性的多维度管理策略，确保肝癌患者在整个治疗过程中获得最高水平的支持和个性化援助。