基于竞争风险与稳健联合模型的透析患者血清白蛋白动态死亡率预测研究

本研究针对现有透析患者死亡率预测模型临床精度不足的问题，开发了整合基线风险因素、个体白蛋白动态轨迹、异常值及竞争风险的联合模型（JM）。结果表明，白蛋白每下降1 g/L死亡风险增加1.22–1.28倍，JM预测精度显著优于传统Cox模型（AUC提升显著），且软件计算效率提升4.1–12.9倍。该模型为透析患者个体化动态预后评估提供了重要工具。

　　

透析治疗是终末期肾病患者维持生命的重要手段，然而接受腹膜透析（PD）或血液透析（HD）的患者仍面临比普通人群高10–20倍的死亡风险。尽管目前已识别出多种危险因素并建立了若干预测模型，但这些模型在临床实践中仍缺乏足够的准确性，无法常规应用。因此，开发能够动态整合生物标志物变化、考虑竞争事件（如转至血液透析或肾移植）并处理实际临床数据中常见异常值的预测模型，成为改善透析患者预后管理的关键。

在此背景下，Ivan Damgov等研究人员在《Scientific Reports》发表了题为“Dynamic mortality predictions from serum albumin in dialysis patients using robust joint models with competing risks”的研究论文。该研究基于IDEAL试验数据，纳入314例腹膜透析患者和315例血液透析患者，开发了12种联合模型（JM），涵盖7种基线风险因素，并首次系统地将个体内与个体间异常值（b-outliers与e-outliers）以及竞争风险事件纳入同一分析框架。

本研究采用贝叶斯统计框架，通过Stan平台实现参数估计与动态预测，主要技术方法包括：基于线性混合模型（LME）构建纵向白蛋白轨迹子模型，使用威布尔比例风险模型（Weibull PH）构建生存子模型，采用广泛适用信息准则（WAIC）进行模型选择，运用Landmark法进行动态风险预测，并使用时依ROC曲线下面积（AUC）和Brier评分（BS）评估预测性能。队列数据来源于IDEAL试验（澳大利亚与新西兰临床试验注册号12609000266268），包含八年随访期内三次月度及后续半年度的临床与生化指标记录。

JM开发（PD训练数据集）

通过逐步回归筛选出年龄、性别、Stoke-Davies评分、初始透析剂量、肌酐、尿素及胆固醇这7个与死亡显著相关的基线变量纳入所有模型。研究发现，“当前值”（current value）关联函数最能有效捕捉白蛋白轨迹与死亡风险之间的关系。标准JM（‘nor-nor’）残差Q-Q图显示明显偏离正态分布，提示存在异常值。进一步构建的10个稳健JM模型中，基于t分布的‘t-t-mod3’模型（对随机效应与残差均采用t分布）拟合最佳，且成功识别出个体水平与观测水平异常值。

竞争风险分析显示，死亡、转至HD和肾移植（KTx）的累积发生率曲线形态相似，证实了使用原因特异性风险模型的必要性。在6个考虑竞争风险的JM中，‘t-t-mod3-cr’表现最优。值得注意的是，无论是否考虑异常值或竞争风险，所有JM中白蛋白的风险比（HR）均非常稳健，每下降1 g/L对应死亡HR介于1.22–1.28之间。

使用JM进行动态预测（PD测试数据集）

在测试集上评估动态预测性能显示，随着Landmark时间延长（1年、1.5年、2年），所有JM的预测区分能力显著提升（AUC范围0.68–0.93）。考虑竞争风险的JM普遍表现出更优的判别能力（AUC更高）与校准性能（Brier评分更低）。在所有预测时间范围内，JM的预测精度均显著优于仅基于基线白蛋白的Cox模型（Cox-1）和将白蛋白作为时变协变量的扩展Cox模型（Cox-2）。

JM在HD人群中的应用

在HD队列中得到了与PD队列高度一致的结果。最佳拟合模型同样为‘t-t-mod3’及‘t-t-mod3-cr’，表明白蛋白轨迹中的异常值现象在HD患者中同样存在。白蛋白对死亡的HR稳定在1.19–1.20/gL。动态预测分析中，JM同样显著优于Cox模型，且调整竞争风险（此处主要为肾移植）后预测性能进一步提高。

讨论与结论

本研究首次在透析领域系统应用了同时处理异常值与竞争风险的稳健联合模型，证实了纵向血清白蛋白是透析患者死亡风险的强预测指标，且该关联在不同模型设定下保持稳健。研究开发的先进贝叶斯计算框架实现了较现有软件（robjm）3–6倍的速度提升和4.1–12.9倍的采样效率提升，为JM在大规模临床数据中的应用扫除了计算障碍。

结果表明，忽视竞争事件会高估患者的死亡风险，而JM通过动态整合最新生物标志物信息，能提供更个体化、更准确的预后评估。例如，一名60岁PD患者若白蛋白从38 g/L持续下降至34 gL，其一年死亡风险将从9%上升至19%；若降至30 g/L，风险将进一步升至37%。这种量化工具为临床医生及时进行营养干预、调整透析方案或评估移植资格提供了关键决策依据。

研究的局限性在于数据来源于十多年前的临床试验，需在当代真实世界数据（如PDOPPS登记库）中进行外部验证。未来可进一步将残肾功能、炎症标志物（如C反应蛋白）等动态指标纳入模型，以构建更全面的预测系统。

总之，该研究通过方法学创新与临床应用的紧密结合，为改善透析患者的风险分层与个性化管理提供了强大且高效的计算工具，是向精准肾病学迈进的重要一步。