爱沙尼亚生物样本库揭示BMI新遗传位点：ADGRL3基因的首次关联及POMC/PTPRT罕见变异的功能机制

为解决肥胖遗传机制在特定人群中的未解之谜，研究人员利用爱沙尼亚生物样本库（n=204,747）开展BMI全基因组关联研究（GWAS），发现214个显著位点，包括首次与BMI关联的ADGRL3基因常见变异（-0.18 kg/m2；P=3.21×10-9），以及影响瘦素-黑皮质素通路的罕见错义变异PTPRT:p.Arg1384His（降低BMI）和蛋白质截短变异POMC:p.Glu206*（升高BMI）。该研究为肥胖干预提供了新靶点，凸显人群特异性生物样本库在发现高影响遗传变异中的价值。

　　

肥胖作为一种高度可遗传的性状，其遗传机制仍存在大量未解之谜。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出包括FTO、MC4R在内的多个肥胖相关基因，但人群特异性变异尤其是罕见编码变异的功能影响尚未充分探索。爱沙尼亚生物样本库（Estonian Biobank, EstBB）拥有20余万参与者的基因型-表型数据，为发现人群特异性高影响遗传变异提供了独特资源。

本研究利用EstBB的204,747名参与者数据，通过基于人群特异性插补参考面板的高通量基因型分析，开展了BMI的GWAS研究。关键技术方法包括：基于EstBB特异性插补面板（含2,695个全基因组测序样本）的基因型插补；使用REGENIE工具进行关联分析（考虑亲缘关系和协变量调整）；罕见编码变异的功能注释（采用CADD、AlphaMissense等工具）；蛋白结构建模与分子对接分析（通过AlphaFold和DynaMut2）；以及利用芬兰生物样本库（FinnGen）数据进行独立验证。

人群特异性分析验证既往遗传证据

研究共识别214个全基因组显著位点（P≤5×10^-8），最强信号位于FTO、MC4R和TMEM18基因附近。遗传相关性分析显示与UK Biobank的BMI数据高度一致（R_g=0.881）。BMI遗传力估计为h²=0.226，与既往研究一致。

蛋白质结构改变变异的识别

聚焦低频编码变异（MAF<0.05），发现四个显著关联变异：MC4R:p.Val103Ile（P=8.38×10^-21）、POMC:p.Glu206（P=1.48×10^-12）、PIGW:p.His235Gln（P=3.27×10^-10）和PTPRT:p.Arg1384His（P=2.51×10^-10）。其中POMC:p.Glu206携带者肥胖类别比例显著升高，而PTPRT:p.Arg1384His携带者体重正常比例更高。

蛋白质结构改变变异的验证

人群频率分析显示PTPRT:p.Arg1384His在北欧人群（尤其是芬兰人）中富集，POMC:p.Glu206在爱沙尼亚人中频率较非芬兰欧洲人群高4倍。FinnGen数据验证了这些变异的显著性（POMC:p.Glu206Beta=+0.114, P=1.5×10^-3；PTPRT:p.Arg1384His Beta=-0.088, P=0.012）。

PTPRT:p.Arg1384His变异的特征分析

该错义变异导致BMI降低（-0.44 kg/m2），且效应独立于教育程度。蛋白结构预测表明该变异位于PTPRT磷酸酶结构域2（PTPD2）催化位点，通过破坏与STAT3的相互作用影响瘦素信号通路。

POMC:p.Glu206*变异的特征分析

该蛋白质截短变异使BMI增加0.81 kg/m2，在波罗的海和东斯拉夫人群中广泛分布。功能上该变异可能逃逸无义介导的mRNA降解（NMD），导致C端激素肽（包括β-MSH和β-内啡肽）缺失，从而影响黑皮质素信号传导。

多基因效应与罕见变异的交互作用

多基因评分（PGS）分层分析显示，POMC:p.Glu206*和PTPRT:p.Arg1384His的BMI效应在各遗传风险分层中均保持一致，表明其效应独立于多基因背景。

研究结论表明，EstBB数据发现9个新的BMI关联位点，包括首次报道的ADGRL3基因保护性变异。POMC:p.Glu206*和PTPRT:p.Arg1384His通过影响瘦素-黑皮质素通路对BMI产生相反效应。ADGRL3可能通过GIP（胃抑制 polypeptide）信号通路参与食欲调节，而PTPRT可能成为新的药物靶点。该研究强调人群特异性生物样本库在发现功能显著遗传变异中的价值，为肥胖的精准干预提供新方向。

研究的局限性包括未排除医疗条件的潜在偏倚、罕见变异统计效能不足以及缺乏环境因素控制。未来需通过多生物样本库荟萃分析和实验验证确认ADGRL3和PTPRT的因果作用。

论文发表于《Nature Communications》（2025年16卷8956页），通过整合遗传学、生物信息学和结构生物学方法，为肥胖的遗传架构提供了新见解。