在静脉注射甲基泼尼松龙后，使用霉酚酸酯治疗青少年系统性硬化症患者的“盐粒样”皮肤改变的临床改善：一项为期3年的随访研究

《Human Fertility》：Clinical improvement of salt-and-pepper skin changes in juvenile systemic sclerosis using mycophenolate mofetil after intravenous methylprednisolone: a 3-year follow-up

青少年硬皮病伴盐粒胡椒皮肤变化经甲泼尼龙联合霉酚酸酯治疗后显著改善，提示早期诊断价值及免疫抑制治疗的抗纤维化潜力。

　　本案例报告了一位12岁日本女孩患有青少年系统性硬化症（JSSc）并出现盐和胡椒样皮肤改变的情况。通过详细的临床观察与治疗过程，该病例为JSSc中盐和胡椒样皮肤改变的诊断与治疗提供了新的视角。

系统性硬化症（SSc）是一种罕见的自身免疫性疾病，主要表现为皮肤和内脏器官的纤维化。在成人SSc中，盐和胡椒样皮肤改变是一种较为常见的表现，通常出现在皮肤硬化区域，表现为色素沉着和色素减退的混合。这些皮肤改变在早期阶段可用于诊断弥漫性皮肤SSc（dcSSc），并被认为与疾病的严重程度相关。然而，关于JSSc中是否存在类似表现的文献却极为有限，甚至没有相关报道。本案例的出现，填补了这一空白，表明盐和胡椒样皮肤改变也可能出现在青少年患者中，并且可能对疾病的早期诊断具有提示作用。

该女孩在10岁时开始出现皮肤硬化症状，主要影响手指、前臂、小腿和背部。同时，她还出现了盐和胡椒样皮肤改变，表现为皮肤色素异常，伴有瘙痒和皮肤损伤。这些皮肤改变在临床检查中被明确记录，并且通过组织病理学检查进一步确认了其与SSc的关联。在皮肤活检中，发现真皮层存在弥漫性纤维化，胶原束增厚，汗腺被纤维组织包裹，周围脂肪组织被纤维化取代。这些病理特征与SSc的典型表现一致，支持了其诊断。

在诊断方面，该患者符合欧洲儿科风湿病学会（PEDIATRIC RHEUMATOLOGY EUROPEAN SOCIETY, PES）和美国风湿病学会（ACR）以及欧洲抗风湿联盟（EULAR）的JSSc分类标准。实验室检查显示，她具有抗核抗体（ANA）和抗U3-RNP抗体的阳性结果，而抗Scl70、中心粒体抗体和RNA聚合酶III抗体均为阴性。这些自身抗体的检测结果有助于进一步明确其免疫系统异常，支持了JSSc的诊断。

治疗方面，该患者接受了两轮静脉注射甲基强的松龙（IVMP）治疗，随后使用硫唑嘌呤（MMF）进行口服治疗。IVMP作为一种糖皮质激素，通常用于控制急性炎症反应，而MMF则被认为对纤维化过程具有抑制作用。在治疗过程中，患者的mRSS（改良Rodnan皮肤评分）从25分逐渐下降至0分，并且盐和胡椒样皮肤改变在治疗后7个月完全消失。这一显著的临床改善表明，MMF在JSSc的治疗中可能发挥着重要的作用，尤其是在控制皮肤纤维化和色素异常方面。

该病例的治疗方案与成人SSc的治疗策略有所不同。在成人SSc中，MMF常与IVMP和糖皮质激素联合使用，以达到最佳的治疗效果。而在日本，由于甲氨蝶呤（MTX）在儿童中的使用存在一定的安全性和副作用风险，例如严重的恶心、间质性肺炎和淋巴瘤，因此在实际治疗中，MTX的应用受到限制。此外，MTX在SSc的治疗中尚未获得日本官方批准，通常需要在知情同意的基础上使用。因此，在该患者中，选择MMF作为后续治疗药物，可能是出于对安全性和有效性的综合考虑。

MMF的治疗效果在该病例中得到了充分的体现。在开始使用MMF后，患者的皮肤评分持续下降，并且在3年8个月后完全恢复正常。这种持续的改善趋势与以往成人研究中观察到的MMF治疗后mRSS先恶化再改善的模式有所不同。这可能意味着，在JSSc中，MMF能够更有效地控制纤维化进程，从而改善皮肤表现。此外，该患者在治疗期间还接受了口服泼尼松（PSL）的剂量逐渐减少，最终停药。这一过程表明，MMF不仅能够有效控制皮肤症状，还可能减少对糖皮质激素的依赖，从而降低长期使用糖皮质激素带来的副作用。

盐和胡椒样皮肤改变的出现，可能是由于皮肤纤维化过程中发生的色素代谢异常。在成人SSc中，这些改变通常与免疫系统紊乱和皮肤创伤有关，导致黑色素细胞的破坏。然而，在JSSc中，由于疾病表现和进展模式与成人有所不同，因此盐和胡椒样皮肤改变的机制仍需进一步研究。此外，该病例中盐和胡椒样皮肤改变的完全消失，也提示了治疗对色素异常的积极影响，这可能与MMF对黑色素细胞的保护作用有关。

从病理生理学角度来看，MMF可能通过多种机制发挥其抗纤维化作用。首先，MMF能够抑制成纤维细胞的增殖，从而减少胶原蛋白的过度沉积。其次，MMF可能通过调节免疫反应，减少炎症因子的释放，从而减轻皮肤和内脏器官的纤维化过程。此外，MMF还可能通过抑制转化生长因子-β（TGF-β）的活性，减少纤维化相关的细胞活动。这些作用机制共同作用，可能有助于改善皮肤症状和整体疾病状态。

在该病例中，盐和胡椒样皮肤改变的出现时间早于临床可见的皮肤硬化，这提示这些皮肤表现可能作为JSSc的早期诊断线索。在成人SSc中，盐和胡椒样皮肤改变通常与疾病的活动性相关，而在JSSc中，这种表现可能提示疾病的进展或加重。因此，对于出现类似皮肤改变的青少年患者，应考虑进行更深入的免疫学和皮肤科检查，以明确其是否患有JSSc。

值得注意的是，尽管该病例中MMF的使用取得了良好的治疗效果，但其应用仍需谨慎。MMF作为一种免疫抑制剂，具有一定的副作用，包括胃肠道不适、肝功能异常和感染风险。因此，在选择MMF作为治疗药物时，需要充分评估患者的整体健康状况，并在治疗过程中密切监测其不良反应。此外，MMF的剂量调整也应根据患者的病情变化和治疗反应进行个体化处理，以确保最佳的治疗效果和最小的副作用。

在临床实践中，JSSc的治疗方案通常包括糖皮质激素、免疫抑制剂和抗纤维化药物。然而，由于JSSc的临床表现和进展模式与成人SSc存在差异，因此在选择治疗药物时，需要结合患者的年龄、病情严重程度和潜在的副作用风险进行综合考虑。本案例中，IVMP和MMF的联合使用为JSSc患者提供了一种新的治疗策略，尤其是在处理早期皮肤改变方面。这种治疗方案的尝试和成功，为未来JSSc的治疗提供了参考。

此外，该病例还强调了早期诊断和干预的重要性。盐和胡椒样皮肤改变作为一种较为特异的皮肤表现，可能为JSSc的早期识别提供重要线索。如果能够及时发现这些皮肤改变，并进行相应的免疫学和影像学检查，可以更早地开始治疗，从而改善患者的预后。特别是在青少年患者中，由于疾病的进展可能较为迅速，早期干预尤为重要。

该病例的临床改善也提示，MMF在JSSc的治疗中可能具有良好的安全性和有效性。尽管MMF在成人SSc中的应用已有一定经验，但在青少年患者中的研究仍较为有限。因此，本案例的报道不仅为JSSc的治疗提供了新的证据，也为MMF在青少年患者中的应用拓展了可能性。未来需要更多的研究来验证MMF在JSSc中的治疗效果，并进一步探讨其与其他免疫抑制剂的联合使用策略。

总的来说，该病例展示了盐和胡椒样皮肤改变在JSSc中的存在，并且通过IVMP和MMF的联合治疗，实现了皮肤症状的显著改善。这不仅为JSSc的诊断和治疗提供了新的思路，也强调了在临床实践中，应更加关注青少年患者中出现的皮肤改变，并考虑其与系统性硬化症的潜在关联。同时，该案例也提醒我们，在选择治疗方案时，需要综合考虑药物的安全性、有效性以及患者的个体差异，以达到最佳的治疗效果。