情绪障碍与先兆子痫/子痫风险的双向孟德尔随机化分析

《International Journal of Women's Health》：Bidirectional Mendelian Randomization Analysis of Mood Disorders and Risk of Preeclampsia-Eclampsia

情绪障碍与子痫前期/子痫的因果关联研究采用双向孟德尔随机化分析，发现双相情感障碍和抑郁症与PE存在显著关联（OR=1.15, 1.07；95%CI均不包含1），而轻躁狂症状无影响。研究整合了FinnGen和IEU数据源，通过IVW、MR-Egger等四类方法验证，敏感性分析未发现异质性或pleiotropy问题。结论支持双相情感障碍和抑郁症可能通过神经内分泌改变、内皮功能障碍及不良生活方式等机制增加PE风险。

　　### 研究背景与意义

妊娠期高血压疾病（preeclampsia-eclampsia，简称PE）是一种严重影响孕妇和胎儿健康的妊娠并发症。它通常在怀孕20周后首次出现高血压症状，并常伴随蛋白尿、急性肾损伤、肝功能异常等临床表现。由于其发病机制复杂且具有一定的遗传倾向，PE不仅对母婴健康构成威胁，还可能增加早产、胎儿生长受限以及新生儿死亡的风险。因此，深入了解PE的潜在遗传和生物学基础，对于提高其早期识别和干预能力具有重要意义。

另一方面，情绪障碍（mood disorders）作为全球范围内的重要公共卫生问题，其影响范围广泛，涵盖认知、行为和情绪调节等多个方面。常见的类型包括双相情感障碍（bipolar disorder）、抑郁症（depression）以及 manic/hyper症状等。这些情绪障碍在孕期中可能与PE的发生存在一定的关联，但目前关于其因果关系的研究仍存在诸多不确定性。传统观察性研究虽然能够提供一定的相关性证据，但由于存在混杂因素、反向因果关系以及样本量限制等问题，其结论往往难以直接推广或应用于临床实践。

为了更准确地评估情绪障碍与PE之间的潜在因果关系，本研究采用双向孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，结合了来自两个独立数据集的遗传信息，以探索情绪障碍是否会影响PE的发生风险，以及PE是否反过来对情绪障碍产生影响。这种方法通过利用遗传变异作为工具变量（instrumental variables, IVs），能够在一定程度上规避传统研究中的混杂因素和反向因果关系问题，从而提供更可靠的因果推断。此外，研究还采用了多种统计方法，包括逆方差加权（IVW）、MR-Egger、加权中位数（weighted median）和加权众数（weighted mode）等，以确保结果的稳健性和可靠性。

### 研究方法与设计

本研究采用的是两样本双向孟德尔随机化分析，旨在探讨三种情绪障碍亚型——双相情感障碍、抑郁症和manic/hyper症状——与PE之间的因果关系。为了实现这一目标，研究团队从两个独立的数据源中获取了相关遗传数据：IEU开放GWAS项目和FinnGen联盟。IEU项目提供了大量公开的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，涵盖了不同人群的遗传信息，而FinnGen联盟则专注于北欧人群的遗传数据，其研究规模和数据质量均较高。

在数据获取方面，双相情感障碍的遗传数据来自IEU项目，包含了7481名病例和9250名对照组；抑郁症的遗传数据同样来自IEU项目，样本量更大，达到13,559名病例和435,855名对照组；而manic/hyper症状的遗传数据则来自较小的样本量，包含3177名病例和28,140名对照组。PE的遗传数据则分别来自FinnGen联盟和IEU项目，其中FinnGen联盟的样本量为7965名病例和211,852名对照组，IEU项目则提供了2355名病例和264,887名对照组。所有数据均来自欧洲后裔人群，这有助于减少人群偏倚，提高研究结果的可比性。

在遗传工具变量的选择上，研究团队采用了严格的筛选标准。首先，他们从每个数据集中筛选出与目标疾病（如双相情感障碍、抑郁症、manic/hyper症状）和PE具有显著关联的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs），这些SNPs的显著性水平分别设定为P < 5×10??（对于FinnGen联盟的PE数据）和P < 5×10??（对于IEU项目的PE数据）。通过这种方式，研究团队确保了所选SNPs与暴露因素（即情绪障碍）具有较强的遗传关联性，从而提高了MR分析的统计效力。

此外，为了保证遗传工具变量的独立性和有效性，研究团队还排除了连锁不平衡（linkage disequilibrium）的SNPs，使用了PLINK算法，设定r2阈值为0.001，窗口大小为10,000 kb。这一过程有助于减少工具变量之间的共线性，避免因多个SNPs同时影响暴露和结局而导致的偏倚。同时，研究团队还对SNPs的效果方向进行了标准化处理，确保每个SNP对暴露和结局的影响方向一致，从而提高因果推断的准确性。

在统计分析方面，研究团队主要采用了逆方差加权（IVW）方法作为主要模型，并辅以MR-Egger、加权中位数和加权众数等方法进行稳健性检验。这些方法各有侧重，IVW方法通过加权平均估计暴露与结局之间的因果效应，而MR-Egger方法则用于检测潜在的多效性（pleiotropy）问题，即某些SNPs可能同时影响多个性状，从而导致因果推断的偏差。加权中位数和加权众数方法则在工具变量存在部分无效的情况下，仍能提供一致的因果估计，进一步验证了研究结果的可靠性。

为了提高统计检验的效力，研究团队还对两个数据源的遗传数据进行了综合分析，采用元分析方法将来自FinnGen联盟和IEU项目的OR值进行整合，从而获得更精确的因果效应估计。这种跨数据源的分析方式不仅增强了结果的统计显著性，还提高了研究的外部效度。此外，研究团队还进行了多种敏感性分析，包括加权中位数、MR-Egger截距和MR-PRESSO全局检验，以评估不同方法对结果的影响，并确保研究结论的稳健性。

### 研究结果与分析

研究结果显示，双相情感障碍和抑郁症与PE之间存在显著的因果关联。具体而言，在FinnGen联盟中，双相情感障碍与PE的OR值为1.16（95% CI: 1.09–1.24，P < 0.001），而在IEU项目中，该OR值为1.11（95% CI: 0.95–1.29，P = 0.207）。虽然IEU项目的结果在单个数据源中未达到统计学显著性（P > 0.05），但通过将两个数据源的结果进行元分析后，综合OR值为1.15（95% CI: 1.08–1.22，P < 0.001），表明双相情感障碍确实增加了PE的发生风险。

同样，抑郁症与PE之间的因果关系也得到了支持。在FinnGen联盟中，抑郁症的OR值为1.06（95% CI: 1.00–1.13，P = 0.048），而在IEU项目中，该OR值为1.14（95% CI: 0.98–1.32，P = 0.101）。尽管IEU项目的结果在单个数据源中未达到显著水平，但元分析后OR值为1.07（95% CI: 1.01–1.13，P = 0.01），表明抑郁症与PE之间存在显著的因果关系。这一发现进一步支持了情绪障碍可能通过多种机制影响妊娠期高血压疾病的发生。

相比之下，manic/hyper症状与PE之间未发现显著的因果关联。在FinnGen联盟中，manic/hyper症状的OR值为0.86（95% CI: 0.51–1.46，P = 0.572），而在IEU项目中，该OR值为0.69（95% CI: 0.24–1.94，P = 0.479）。这两个数据源的结果均未达到统计学显著性（P > 0.05），表明manic/hyper症状可能并不直接增加PE的风险，或者其影响在不同人群中存在较大差异。

在反向MR分析中，研究团队探讨了PE是否对情绪障碍产生因果影响。结果显示，PE与双相情感障碍、抑郁症或manic/hyper症状之间均未发现显著的因果关系。这表明，尽管情绪障碍可能增加PE的风险，但PE本身并不会反过来增加情绪障碍的发生概率。这一发现对于理解PE与情绪障碍之间的双向关系具有重要意义，同时也为后续研究提供了新的方向。

为了进一步验证研究结果的稳健性，研究团队还进行了多种敏感性分析。首先，通过Cochran’s Q检验和漏斗图分析，研究团队发现双相情感障碍与PE之间的因果效应存在轻微的异质性，但并未达到统计学显著水平（P < 0.05）。此外，MR-Egger截距和MR-PRESSO全局检验的结果显示，抑郁症和manic/hyper症状与PE之间可能存在一定的多效性，但这一多效性并未对因果效应产生实质性影响。相反，双相情感障碍与PE之间的因果效应在多个分析方法中均保持一致，表明其结果具有较高的可信度。

在进一步的单SNP剔除分析中，研究团队发现没有单一SNP能够驱动这些因果效应，这表明所选SNPs的综合效应更为可靠，且因果关系并非由个别遗传变异主导。这一发现进一步增强了研究结果的稳健性，并为后续研究提供了参考。

### 研究结论与临床意义

本研究的主要结论是，双相情感障碍和抑郁症与PE之间存在显著的因果关联，而manic/hyper症状则未发现与PE之间的显著因果关系。此外，PE并未对情绪障碍产生因果影响。这些发现为理解PE的潜在病因提供了新的视角，同时也为临床干预策略的制定提供了依据。

从临床角度来看，这一研究结果表明，孕妇的情绪健康状况可能在一定程度上影响其妊娠期高血压疾病的发生风险。因此，评估孕妇的情绪状态，特别是在孕前和孕期中，可能有助于识别高风险个体，并采取相应的预防措施。例如，针对患有双相情感障碍或抑郁症的孕妇，可以加强产前护理，提供心理支持，并密切监测血压和相关生物标志物的变化，以期在PE发生前进行早期干预。

此外，本研究还揭示了情绪障碍与PE之间可能存在的生物学机制。例如，情绪障碍可能通过影响神经内分泌系统，改变血管活性激素的分泌水平，从而增加血管内皮功能障碍的风险。这种内皮功能障碍是PE发生的重要病理机制之一，因此，情绪障碍可能在一定程度上促进了PE的发展。同时，情绪障碍还可能通过影响孕妇的生活方式，如吸烟、睡眠质量、运动习惯和饮食结构等，间接增加PE的发生风险。这些因素可能共同作用，导致孕妇在妊娠期间更容易出现高血压和其他相关并发症。

然而，尽管本研究提供了重要的因果证据，但仍需进一步的研究来验证这些发现的普遍性和适用性。例如，研究团队指出，当前的数据主要来源于欧洲后裔人群，这可能限制了研究结果在其他种族或人群中的推广价值。因此，未来的研究应考虑纳入更多样化的人群，以评估情绪障碍与PE之间的因果关系是否具有普遍性。

此外，本研究的样本量虽然较大，但仍然存在一定的局限性。例如，某些SNPs的显著性阈值被放宽以确保足够的工具变量数量，这可能导致部分SNPs的因果效应不明确。因此，在解释研究结果时，应考虑到这一因素，并在后续研究中进一步优化SNPs的选择标准。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究采用了双向孟德尔随机化方法，提供了一定的因果证据，但仍存在一些局限性。首先，研究样本主要来自欧洲后裔人群，这可能影响结果的外部效度，尤其是在其他种族或文化背景下的适用性。因此，未来的研究应扩大样本范围，纳入更多样化的人群，以验证这些因果关系是否具有普遍性。

其次，研究中使用了不同的显著性阈值来筛选SNPs，以确保足够的工具变量数量。例如，在某些数据集中，SNPs的显著性水平被设定为P < 5×10??，而在另一些数据集中则为P < 5×10??。这种做法虽然有助于提高统计效力，但也可能引入一定的偏差。因此，在未来的分析中，应更加谨慎地选择SNPs，以确保其因果效应的明确性。

此外，孟德尔随机化分析主要关注的是长期暴露对结局的影响，而实际的临床干预可能涉及短期或特定时间点的治疗措施。因此，研究结果可能无法完全反映短期干预的效果，这需要进一步的临床试验来验证。未来的研究可以结合功能研究、遗传学分析和临床试验，深入探讨情绪障碍对PE的具体影响机制，从而为预防和治疗策略的制定提供更全面的依据。

最后，本研究的结果表明，情绪障碍与PE之间存在潜在的因果关系，这可能为PE的预防和治疗提供新的思路。例如，针对情绪障碍的干预措施可能有助于降低PE的发生风险，从而改善母婴健康。然而，这一结论仍需更多的实证研究来支持，特别是在不同人群和不同临床环境下的验证。

### 研究的伦理与透明度

本研究在伦理审查方面也做了充分的考虑。研究团队明确指出，该研究使用的是匿名化或公开可用的遗传数据，因此根据中国国家相关法规，研究无需经过伦理委员会的审批。这一做法符合当前研究伦理的标准，确保了数据使用的合规性和透明度。

此外，研究团队还声明不存在任何利益冲突，表明研究的客观性和独立性。这一透明度对于提高研究的可信度和科学价值具有重要意义，同时也为后续研究提供了参考。

### 研究的总体贡献

综上所述，本研究通过双向孟德尔随机化方法，首次系统地探讨了三种情绪障碍亚型与PE之间的因果关系。研究结果表明，双相情感障碍和抑郁症与PE之间存在显著的因果关联，而manic/hyper症状则未发现与PE之间的显著关系。此外，PE并未对情绪障碍产生因果影响，这一发现对于理解PE的发病机制具有重要意义。

本研究不仅提供了重要的因果证据，还揭示了情绪障碍可能通过多种生物学机制影响PE的发生，包括神经内分泌变化、血管内皮功能障碍以及不良生活方式等。这些发现有助于提高对PE发病机制的认识，并为未来的预防和干预策略提供科学依据。

然而，研究也指出了其局限性，包括样本来源的单一性、工具变量选择的灵活性以及因果推断的长期性等。因此，未来的研究应进一步扩大样本范围，优化工具变量的选择标准，并结合功能研究和临床试验，深入探讨情绪障碍与PE之间的具体机制。

总的来说，本研究为理解情绪障碍与PE之间的潜在因果关系提供了重要的证据，并强调了孕期情绪健康评估的重要性。这些发现不仅有助于提高对PE的预防能力，还可能为改善孕妇的心理健康状况提供新的方向。未来的研究应在更多人群中验证这些发现，并探索可能的干预措施，以进一步提高母婴健康水平。