哮喘生物制剂转换治疗策略：高急性加重负担与嗜酸性粒细胞计数患者的多重治疗需求

本研究深入探讨中重度哮喘患者转换生物制剂（Biologics）的治疗模式及影响因素。分析显示，基线急性加重频率较高、嗜酸性粒细胞计数（BEC）较高的患者更易因疗效不足切换生物制剂，且多次转换者呈现更高历史最高BEC（662 vs 334 cells/μL）。研究强调精准选择首种生物制剂及把握治疗时机对控制哮喘的重要性。

　　

Abstract

Background

目前有多种生物制剂可用于治疗重度哮喘，这为患者在不同疗法之间转换提供了可能性。

Purpose

旨在识别需要转换生物制剂的哮喘患者的特征。

Methods

研究纳入了1611例2014年至2023年间在一个大型医疗系统中开始使用生物制剂、且无其他适应症的中重度哮喘患者（接受维持治疗）。通过病历审查确定转换原因。研究采用描述性统计方法，比较未转换疗法者与因疗效不佳而转换者之间的特征，以及转换一次与多次转换者的特征。采用泊松回归评估急性加重发生率，并使用逆概率加权逻辑回归模型（调整人口统计学和临床变量）分析与转换相关的因素。

Results

14%（230/1611）的患者发生了转换：81%转换一次，19%转换≥2次。疗效不佳是超过70%转换事件的原因。生物制剂启用前的较高急性加重率与转换可能性呈阶梯式增加相关（未转换者1.4次，转换两次者2.8次，转换≥3次者3.4次）。使用≥3种生物制剂的患者基线急性加重次数更多（2.9次 vs. 转换一次者的2.3次，p=0.01），治疗前一年的最高血嗜酸性粒细胞计数（BEC）更高（662 vs. 334 cells/μL, p=0.02），但基线BEC中位数无差异（229 vs. 244 cells/μL, p=0.60）。在加权分析中，急性加重（比值比, OR: 1.03; 95% 置信区间, CI: 1.01–1.04, p<0.001）和基线BEC（每增加50 cells/μL，OR为2.0；95% CI: 1.2–3.4, p=0.002）在转换者与非转换者之间存在显著差异。然而，只有较高的基线急性加重次数能区分转换一次与转换两次或以上的患者（OR: 1.02, 1.00–1.05, p=0.04）。未转换者在治疗第一年急性加重显著减少（1.42降至0.99, p<0.001），而转换者则无此现象。

Conclusion

哮喘更严重、生物制剂启用时嗜酸性粒细胞计数最高的患者更可能转换疗法，主要原因是疗效不佳。这些发现强调了谨慎选择第一种生物制剂并优化启用时机的重要性。

Introduction

目前有六种生物疗法被批准用于治疗中重度哮喘，这为患者转换生物制剂以实现哮喘控制提供了充分的机会。虽然疗效不佳是转换呼吸道生物制剂的主要原因，但对转换患者的特征知之甚少。识别这些特征有助于预测疗效不佳者。我们旨在评估生物制剂之间的转换模式以及与转换事件相关的患者特征。我们假设基线急性加重率较高和嗜酸性粒细胞计数较高的患者更可能因随访期间疗效不佳而转换生物制剂。

Methods

Study Population

我们分析了来自Mass General Brigham医疗系统的成人哮喘患者（国际疾病分类(ICD)-第9版: 493.x 或 第10版: J45）的数据，这些患者正在接受吸入性皮质类固醇和长效β受体激动剂的维持治疗，并在2014年1月（首个抗IL-5药物获批前夕）至2023年6月期间开始使用呼吸道生物制剂，并评估了他们在2024年6月研究结束日期或之前是否转换了另一种生物制剂。所有患者均在MGB重度哮喘诊所由过敏科和/或肺科医生接诊。我们纳入了奥马珠单抗(omalizumab)、美泊利珠单抗(mepolizumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)和杜匹鲁单抗(dupilumab)。仅有一例患者开始使用瑞利珠单抗(reslizumab)，故未纳入。我们未纳入替泽佩珠单抗(tezepelumab)，因其上市相对较新且批准用于2型低炎症型哮喘，这两点都会限制转换机会。我们还排除了患有其他慢性肺病（慢性阻塞性肺病(COPD)除外）的患者。为了专注于哮喘相关用途（因为合并症可能影响对生物制剂的选择和转换），我们排除了有这些生物制剂其他适应症的患者。这些适应症包括慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎，以及任何由皮肤科医生启用杜匹鲁单抗的患者（因其很可能用于治疗特应性皮炎，这是杜匹鲁单抗的另一主要适应症）、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎(CRSwNP)（因为其中三种而非全部生物制剂被批准用于CRSwNP治疗）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、嗜酸性粒细胞增多综合征、嗜酸性粒细胞性食管炎和结节性痒疹。最终的患者队列代表了一组中重度哮喘患者，他们专门为哮喘启用呼吸道生物制剂，并可能因哮喘相关因素而有机会转换另一种生物制剂。我们对每位患者从其首次使用生物制剂之日起至随访期结束（2024年6月）进行随访，并评估他们在随访期间是否转换了替代生物制剂。

Chart Reviews/Data Collection

两位作者（AB和AA）审查了转换患者的病历以确定转换原因。对于每次转换事件，我们将转换原因分类为：1）有效性原因（例如哮喘症状、急性加重或肺功能改善不佳），或2）非有效性原因（例如由于保险或支付相关原因，或患者特定原因如女性因发现怀孕而停止治疗）。如果转换原因出现以下情况：1）非单一原因——记录了多个原因；2）不明确——重新审查病历并通过共识最终确定转换原因；3）未报告——则将转换归类为“非有效性原因”。我们在分析中重点关注因有效性而转换的情况。

Statistical Analyses

连续变量以均值（标准差，SD）或中位数（四分位距，IQR）表示，分类变量以比例表示。使用Wilcoxon秩和检验比较连续变量，卡方检验比较分类变量，我们将首次使用生物制剂时转换者的基线特征与未转换者的特征进行比较，并在转换者中，将转换一次者与多次转换者进行比较。鉴于初步证据表明大多数患者因有效性而转换，我们使用泊松回归评估了首次使用生物制剂后一年内转换者和未转换者急性加重率（发生率）降低的差异，并调整了基线急性加重情况。哮喘急性加重定义为因哮喘、喘息或支气管痉挛而进行的急诊就诊或住院，或新处方≥3天的口服皮质类固醇。考虑到随访期间转换的患者在基线时可能与未转换者存在系统性差异，我们进行了逆概率加权分析(IPTW)，旨在平衡转换者和未转换者在首次启用的生物制剂及其基线协变量（包括年龄、性别、种族、BMI、吸烟状况、保险类型、COPD存在情况和LAMA使用情况）上的差异。然后将这些权重应用于一个预测转换的模型，预测因子包括（基线急性加重次数、基线（最近一次）BEC和治疗开始前3年内的最高BEC）。该最终模型还包含了从生物制剂启用开始的随访时间长度，因为随访时间越长，转换的机会越高。构建了一个类似的模型来比较转换一次与转换两次或以上的患者。这项回顾性研究获得了Mass General Brigham机构审查委员会(IRB)的批准（#2021P003227），并豁免了患者同意。所有程序均遵守《赫尔辛基宣言》，数据经过去标识化处理并以汇总形式报告以确保保密性。所有分析均使用R版本4.1.0（2021年，R统计计算基金会）进行。

Results

我们确定了2502名符合条件的患者。我们排除了835名有其他生物制剂适应症的患者和56名开始使用替泽佩珠单抗或瑞利珠单抗的患者。我们的最终研究人群包括1611名个体。奥马珠单抗占这些启用事件的47%（N=752），杜匹鲁单抗占33%（526），美泊利珠单抗占16%（254），贝那利珠单抗占5%（79）。基线特征因生物制剂而异。启用奥马珠单抗的患者更年轻（平均年龄：43.6岁）。使用美泊利珠单抗和贝那利珠单抗的患者血嗜酸性粒细胞计数(BEC)中位数最高，分别为370和271 cells/μL。使用美泊利珠单抗的患者中有18%，使用杜匹鲁单抗的患者中有11%患有COPD。

百分之十四（230名患者；300次转换）发生了转换：81%转换一次；19%转换≥2次。疗效不佳是这些转换中的主要原因（70%；162次）。我们无法确定一名从奥马珠单抗转换的患者的转换原因。在因疗效不佳而转换的患者中：多种人口统计学因素与转换相关，包括较高的BMI（30.5 vs 29.3 kg/m², p=0.008）、种族（p=0.03）和合并COPD（18.9% vs 8.6%, p<0.001）。转换者的基线哮喘控制更差（生物制剂使用前一年2.4次 vs 1.5次, p<0.001）。首次使用生物制剂时较高的急性加重率与12个月急性加重减少程度较低和较高的转换可能性相关。存在阶梯式趋势：开始使用第一种生物制剂前的基线急性加重率越差，随访期间多次转换的可能性就越高。在启用第一种生物制剂前的一年中，单种生物制剂使用者（N=1381）平均约有1.4次急性加重，而转换一次者（N=186）为2.3次，转换两次者（N=34）为2.8次，转换三次或以上者（N=10）为3.4次。在加权分析中，基线急性加重（比值比, OR: 1.03; 95% 置信区间, CI: 1.01–1.04, p<0.001）和基线BEC（每增加50 cells/μL，OR为2.03；95% CI: 1.20–3.43, p=0.002）仍然显著，而3年内最高BEC则不显著（每增加50 cells/μL，OR为0.91；95% CI: 0.80–1.01, p=0.71）。

在转换者中，使用三种或以上生物制剂（转换≥2次）的患者在多个临床特征上与仅转换一次者相似。然而，他们在首次启用生物制剂时有更多的急性加重（2.9次 vs 一次性转换者的2.3次, p=0.01），并且治疗前有更高的历史最高BEC（662 vs 334 cells/μL, p=0.02），尽管基线BEC相似（229 vs 244 cells/μL, p=0.60）。在评估启用第二种生物制剂后的改善情况时，仅使用两种生物制剂的患者在启用第二种生物制剂后一年内急性加重减少了30%，且具有统计学显著性（率比, RR, 0.70 [0.65–0.75]）。在加权分析中，比较转换一次与转换两次或以上的患者，基线急性加重仍然是转换的显著预测因子（OR: 1.02; 95% CI: 1.00–1.05, p=0.04）。基线BEC或3年内最高BEC在转换一次与转换两次或以上者之间均无显著差异。

在526名启用杜匹鲁单抗的患者中，仅有12名因疗效不佳而转换。对于美泊利珠单抗，转换者的基线BEC较低（235 vs 410 cells/mcL, p=0.01），并且前3年内的最高BEC也较低（441 vs 740 cells/mcL, p=0.03）。这种关系在奥马珠单抗中则相反，转换者的BEC更高（315 vs 143 cells/mcL, p<0.001）。

Discussion

我们评估了约1600名中重度哮喘且无其他生物制剂治疗适应症患者的转换事件。14%的患者在随访过程中发生了转换，且这些转换大多是由于初始生物制剂的疗效不佳。约20%的初始转换者之后又进行了第二次转换。不到2%的转换者在随访过程中使用了五种生物制剂。转换者在首次使用生物制剂前一年的急性加重率更高。多次转换者在首次使用生物制剂前一年和前三年内的最高嗜酸性粒细胞计数高于仅转换一次者，尽管两组的近期嗜酸性粒细胞计数相似。在加权分析中，基线急性加重负担仍然是转换的首要预测因子（每增加一次急性加重，转换风险增加3%），并且与转换频率相关（增加2%）。然而，尽管生物制剂启用时最近一次嗜酸性粒细胞计数每增加50 cells/mcl会使患者随访期间转换的可能性增加一倍，但无论是最近一次嗜酸性粒细胞计数还是3年内最高BEC都不能区分转换一次与转换两次或以上的患者。

与先前证据一致，本研究显示大多数生物制剂转换是由于疗效不佳。转换模式可作为生物制剂有效性的代理指标。转换者的急性加重负担更高，基线嗜酸性粒细胞计数也更高。先前的研究表明，哮喘严重程度越高，转换率也越高。确实，这些患者特征可能暗示其符合使用替代生物制剂的条件。例如，目前批准的六种生物制剂中有五种对嗜酸性哮喘有效。因此，嗜酸性粒细胞计数较高的患者可能会从中受益。然而，我们观察到，即使在启用第一种生物制剂时，那些后来接受多种生物制剂的患者比急性加重较少的对应患者有更多的基线急性加重，这可能表明我们对某些患者启动这些治疗为时已晚。在Pérez-de-Llano等人最近的一项研究中，较低的基线急性加重率与实现哮喘缓解相关（定义为每年0次急性加重、无长期口服皮质类固醇、以及一秒用力呼气容积占预计值百分比?80%），这表明生物制剂存在一个机会窗口，此时启用可能产生最佳效益。根据我们的发现，我们建议，对于具有风险特征（如当前吸烟、合并COPD、或BMI ≥30 kg/m²）且尽管接受最大药物治疗仍在12个月内经历≥1次哮喘急性加重的患者，应考虑启动生物制剂治疗。所有在12个月内经历≥2次急性加重或在任何6个月滚动窗口内经历≥1次急性加重的患者，应强烈考虑生物制剂治疗。然而，需要迅速启动治疗的需求必须与这些治疗的成本相平衡。转换两次的患者在启用第二种生物制剂后一年内急性加重率显著改善，这确实表明转换疗法带来了急性加重的减少。

这项大型队列研究补充了先前的证据，即如果我们在患者承受较高的急性加重负担后才开始治疗，可能会错过一个重要的机会窗口，但我们的结果应谨慎解读。虽然我们审查了所有转换患者的病历并确认他们启用了之前的生物制剂并转换到另一种，但我们未审查未转换者的病历，其中一些患者可能并未真正启用第一种生物制剂。然而，鉴于我们限定于在由过敏科和肺科医生配备的重度哮喘诊所就诊的患者，这种情况可能很少发生。其次，尽管我们试图限制在有两种或更多生物制剂上市后的较近年份，但研究期较晚使用生物制剂的患者因市场上有更多生物制剂可用而具有更高的转换可能性。然而，我们发现急性加重率较高的患者更可能在多种生物制剂之间转换，这与先前的研究相互印证，且不太可能改变。第三，这是一项单一医疗系统研究，我们的大多数患者都有私人保险。鉴于有公共保险的患者开始使用生物制剂的可能性较低，我们的发现可能不能直接推广到其他人群。最后，转换三次或以上的患者数量极少，限制了我们对此群体的评估。同样，我们没有足够的数量来恰当地评估不同生物制剂之间的转换率。因此，我们进行了生物制剂内的比较。

总之，我们发现，在首次启用生物制剂时急性加重负担较高和嗜酸性粒细胞计数较高的患者更可能因哮喘控制不佳而转换多种生物制剂。这些发现强调了谨慎选择第一种生物制剂并在最合适的时机启动的重要性。

Disclosure

作者声明与本文章相关的无利益冲突。