青年恶性高血压合并血栓性微血管病患者的肾脏转归：改善与生存的双重悖论

本刊推荐：本研究前瞻性分析292例恶性高血压（MHT）合并血栓性微血管病（TMA）患者，首次揭示≤35岁青年患者虽具有更高的eGFR改善率（≥15%），但长期肾脏替代治疗（RRT）风险反而增加（HR=1.60）。血清肌酐>565μmol/L和蛋白尿>1.41g/d是RRT危险因素，而肾小管萎缩/间质纤维化（IFTA）>50%阻碍肾功能恢复。青年组IgA肾病（IgAN）比例显著更高（39.5% vs 18.6%），为临床精准干预提供新依据。

　　

研究背景与目的

恶性高血压（Malignant Hypertension, MHT）作为一种以血压急剧升高（尤其舒张压>130mmHg）为特征的高血压急症，常伴随视网膜病变和肾损伤并发症。近年来年轻人群高血压患病率持续上升，而年轻个体对MHT的易感性尤为突出。血栓性微血管病（Thrombotic Microangiopathy, TMA）是MHT的重要并发症，其病理改变源于血压急剧升高对血管内皮的直接损伤，尤其对肾脏影响显著。既往研究提示TMA与更差的肾脏结局及肾硬化密切相关。虽然MHT患者中位年龄约为40岁，且年轻患者更易出现孤立性严重肾硬化，但不同年龄段MHT合并TMA患者的发病率及肾脏预后差异尚未明确。

本研究通过2008-2023年间单中心前瞻性队列研究，纳入292例经肾活检证实TMA的MHT患者，按诊断年龄中位数（35岁）分为≤35岁组和>35岁组，旨在探讨不同年龄组的临床病理特征差异及其与肾脏转归的关联。

研究方法与人群

研究在中山大学附属第一医院连续纳入2008年1月至2023年6月期间经肾活检确诊TMA的MHT患者。诊断标准包括：血压突然急剧升高（DBP>130mmHg），常伴3或4级高血压视网膜病变（双侧视网膜火焰状出血/渗出或棉絮斑±视乳头水肿），并伴有进行性靶器官功能障碍。TMA的病理诊断依据包括：小动脉和/或肾小球毛细血管内血栓形成，常伴毛细血管腔内破碎红细胞积聚，以及局灶性缺血或充血性肾小球簇。

排除标准涵盖：良性高血压伴非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）患者；由感染性疾病、恶性肿瘤、妊娠相关疾病、风湿免疫性疾病、肾移植及药物不良反应等继发性TMA患者。最终纳入292例16-76岁患者，其中≤35岁组152例（52.05%），>35岁组140例（47.95%）。

研究收集基线人口统计学特征、临床实验室数据（包括血压、血红蛋白、血小板计数、血清白蛋白、血脂、血尿素氮、血清肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)、补体C3及24小时蛋白尿）及药物治疗信息。肾组织病理评估涵盖：免疫球蛋白A肾病（IgAN）诊断、全球性肾小球硬化、节段性硬化、肾小管萎缩/间质纤维化（IFTA）、肾小管上皮细胞剥脱，以及血管病变参数（包括血管玻璃样变、纤维素样坏死、洋葱皮样病变、血管内血栓和红细胞碎片）。

主要终点为长期肾脏替代治疗（RRT），即随访结束时需要长期透析或肾移植；次要终点为肾功能改善，定义为随访结束时eGFR较诊断时增加≥15%。随访时间设定为9年，期间45例（15.4%）患者失访。

研究结果

基线特征与病理表现

全队列中位年龄35岁（IQR 30-41），男性占89%。≤35岁组饮酒率较低，出院时收缩压较低（中位数134 vs 138mmHg, p=0.009），但入院时血压两组无显著差异。年轻组血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和贝前列素钠使用率较低，而蛋白尿水平显著更高（1.58 vs 1.32g/d, p=0.048）。

病理检查显示典型TMA改变：光镜下见肾小球毛细血管皱缩、小动脉管腔狭窄及动脉壁纤维素样坏死（图1A）；小动脉内皮细胞肿胀增生伴洋葱皮样病变及管腔狭窄（图1B,C）；电镜显示毛细血管袢弥漫性皱缩（图1D）。关键发现包括：≤35岁组IgAN患病率显著更高（39.5% vs 18.6%, p<0.001），全球性肾小球硬化比例>33%者更多（55% vs 45%）。全队列中76.7%患者IFTA>50%，52.4%存在小动脉玻璃样变，59.9%见洋葱皮样病变，而纤维素样坏死（33.2%）和血管内血栓（17.8%）较少见，且两组间这些管间质病变无显著差异。

年龄对长期RRT风险的影响

中位随访11.3个月（IQR 1.1-31.9）期间，115例（46.9%）进展为长期RRT。≤35岁组RRT发生率更高（58.3%），Kaplan-Meier曲线显示年轻组长期RRT风险显著增加（图2）。多因素Cox回归调整年龄、血红蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、蛋白尿、肾素-血管紧张素系统阻滞剂治疗及IgAN后，≤35岁组长期RRT风险仍增加60%（aHR=1.60, 95%CI:1.06-2.40, p=0.024）。同时发现血清肌酐>565μmol/L（aHR=5.08, 95%CI:3.12-8.26）和蛋白尿>1.41g/d（aHR=2.33, 95%CI:1.48-3.68）是长期RRT的独立危险因素，而血清白蛋白>35g/L可降低43%风险（表3）。

年龄对eGFR改善的影响

中位6.9个月（IQR 2.1-15.1）随访中，77例患者实现eGFR提升≥15%。≤35岁组改善率更高（51.9%），尤其在随访前6年内优势持续（图3）。多因素Cox模型调整年龄、出院收缩压、原发性高血压病史、血清肌酐、RAAS阻滞剂治疗及IFTA后，年轻组eGFR改善优势仍达93%（aHR=1.94, 95%CI:1.20-3.15, p=0.007）。同时发现IFTA>50%是肾功能改善的负面因素（aHR=0.60, 95%CI:0.37-0.98）（表4）。

讨论与机制阐释

本研究首次揭示青年MHT合并TMA患者存在"改善-生存悖论"：短期内（尤其6年内）肾功能改善更显著，但长期RRT风险反而更高。这一悖论可能与青年组IgAN高患病率（39.5% vs 18.6%）及更高全球性肾小球硬化比例相关。

从病理生理机制看，青年MHT患者中IgAN与高血压存在交互作用：IgAN相关的免疫复合物沉积导致内皮功能障碍，减少一氧化氮（NO）合成并放大氧化应激；而肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活加剧血管收缩。这种联合作用使青年患者更易发生MHT，但早期积极降压治疗（如RAAS抑制剂+钙通道阻滞剂）可快速缓解肾小球缺血，改善肾小管功能，从而出现短期eGFR快速恢复。

值得注意的是，青年组虽慢性损伤指标（全球性硬化）更重，但急性血管损伤指标（纤维素样坏死）两组无差异（33.6% vs 32.9%）。这可能源于青年血管弹性较好，延缓了急性坏死进程；而老年患者多伴动脉粥样硬化或糖尿病，通过其他机制加剧血管损伤。

本研究证实血清肌酐>565μmol/L和蛋白尿>1.41g/d是长期RRT的独立预测因子，与既往研究一致。血清白蛋白>35g/L的保护作用可能与营养状态和炎症水平相关。而IFTA>50%作为肾硬化核心改变，被证实阻碍肾功能恢复，这与糖尿病肾病和IgAN中的研究发现一致。

研究局限与展望

本研究存在若干局限：单一亚洲人群结果外推需谨慎；仅基线数据可用，未能分析高血压持续时间的影响；存在未测量的混杂因素；肾活检患者选择偏倚；合并其他 glomerular 疾病及缺乏免疫抑制治疗数据可能影响结局；eGFR改善亚组样本量较小。

未来需开展多中心研究验证青年MHT患者的特殊风险，探索IgAN与MHT的相互作用机制，并建立针对青年患者的风险分层模型。临床应加强对青年MHT患者的长期监测，即使短期肾功能出现改善仍需警惕远期RRT风险。

结论

青年MHT合并TMA患者呈现独特的临床-病理特征：更高IgAN患病率、更重蛋白尿和全球性硬化，但急性血管损伤较轻。年龄≤35岁与更好的短期肾功能改善（eGFR增加≥15%）相关，尤其在前6年内优势明显；但同时也伴随更高的长期RRT风险。血清肌酐>565μmol/L、蛋白尿>1.41g/d及IFTA>50%是重要风险预测指标。研究结果强调需关注青年MHT患者的双重风险，为实现精准干预提供新思路。