FGF-23通过诱导糖胺聚糖重塑血管细胞外基质促进慢性肾病血管钙化的机制研究

本研究发现，在慢性肾病（CKD）背景下，成纤维细胞生长因子23（FGF-23）通过激活ERK和NF-κB信号通路，显著上调血管平滑肌细胞（VSMCs）和内皮细胞（ECs）中硫酸化糖胺聚糖（sGAG）和透明质酸（HA）的表达，进而促进钙/磷（Ca/Pi）诱导的血管钙化。该研究揭示了FGF-23直接调控细胞外基质组成的新机制，为理解CKD心血管病变提供了新视角。

　　

慢性肾病（CKD）是一种以肾功能进行性丧失为特征的疾病，患者常伴有心血管疾病（CVD）风险显著升高。在CKD进程中，尿毒症毒素（UTs）的积累是导致血管病变的关键因素之一。近年来，骨源性激素——成纤维细胞生长因子23（FGF-23）作为一种新型尿毒症毒素，被证实与动脉硬化、血管钙化和左心室肥厚等心血管并发症密切相关。然而，FGF-23如何直接作用于血管细胞并导致病理改变的机制尚不完全清楚。

本研究提出假设：FGF-23可通过调节血管细胞中糖胺聚糖（GAGs）的表达，尤其是硫酸化GAG（sGAG）和透明质酸（HA），从而参与血管细胞外基质（ECM）的重塑和钙化过程。为验证这一假设，研究团队分别以大鼠血管平滑肌细胞（VSMCs）和人内皮细胞（ECs）为模型，用FGF-23单独或其与共受体Klotho联合处理细胞，并采用qPCR、Western blot、Blyscan法、阿尔新蓝染色、ELISA和报告基因实验等多种技术进行分析。

结果发现，FGF-23处理能显著提高VSMCs中sGAG（提高2.5倍）和HA（提高1.6倍）的水平；在ECs中，sGAG水平甚至提高了50倍，HA提高了3.7倍。值得注意的是，Klotho单独处理在ECs中可引起sGAG水平急剧上升（约72倍），但在VSMCs中未见明显效应。此外，FGF-23还上调了与GAG合成相关的基因表达，包括碳水化合物磺基转移酶1（CHST1）和木糖基转移酶2（XYLT2），增幅约为1.6倍；同时提高了透明质酸合酶-2和-3（HAS2、HAS3）的蛋白表达。

在机制层面，FGF-23通过激活ERK和NF-κB信号通路发挥其生物学效应。使用ERK抑制剂U0126或NF-κB抑制剂17-DMAG处理细胞后，FGF-23引起的sGAG和HA升高被显著抑制。这一结果表明，FGF-23调控GAG代谢的过程依赖于上述两条关键信号通路的活化。

为进一步探究其病理意义，研究人员在VSMCs中建立了钙/磷（Ca/Pi）诱导的钙化模型。结果显示，FGF-23处理使钙化程度显著增加约65%，且这一效应与sGAG水平的升高密切相关。使用磺酸化抑制剂NaClO₃处理细胞后，sGAG水平下降，FGF-23所诱导的钙化也被有效阻断。同样，FGFR抑制剂AZD4547也可完全消除FGF-23对sGAG水平和钙化的促进作用。

这些结果说明，FGF-23可直接作用于血管细胞，通过调控GAG的磺酸化和HA的合成，改变细胞外基质的组成，并最终促进血管钙化的发生。该研究不仅深化了对FGF-23在CKD心血管并发症中作用机制的理解，也为未来开发针对GAG代谢的干预策略提供了实验依据。

综上所述，FGF-23–GAG轴在慢性肾病血管钙化中扮演重要角色，其作用机制涉及多条信号通路和细胞外基质成分的动态变化。这一发现为CKD相关心血管疾病的防治提供了新的潜在靶点。