星形胶质细胞RIPK3通过SerpinA3N调控病毒性脑炎神经炎症的新机制

为解决神经嗜性病毒感染中免疫病理损伤与保护平衡的难题，Lindman团队开展星形胶质细胞RIPK3信号通路研究，发现其通过上调SerpinA3N抑制CD8+ T细胞介导的神经病理损伤，维持血脑屏障完整性，为病毒性脑炎免疫调控提供新靶点。

　　

在神经科学领域，病毒性脑炎始终是威胁人类健康的重大挑战。当神经嗜性病毒如西尼罗病毒（WNV）或寨卡病毒（ZIKV）侵入中枢神经系统（CNS）时，机体免疫系统会启动强烈的炎症反应以清除病毒，但过度的炎症反而会导致神经元损伤和血脑屏障（BBB）破坏，形成"保护与病理"的微妙平衡难题。以往研究表明，受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）在不同脑细胞中具有截然相反的功能：在神经元中促进趋化因子表达和白细胞招募，而在小脑颗粒细胞中诱导干扰素刺激基因（ISGs）发挥抗病毒作用。这种细胞类型特异性的功能差异，使得RIPK3成为神经免疫调控研究的关键靶点。

近期发表于《TRENDS IN Neurosciences》的研究中，Lindman团队聚焦星形胶质细胞这一中枢神经系统的重要免疫调控细胞，探索了RIPK3在蚊媒黄病毒感染中的新功能。通过构建星形胶质细胞特异性条件性基因敲除和诱导型过表达小鼠模型，结合转录组学分析、重组蛋白干预和免疫细胞耗竭等技术，研究人员发现星形胶质细胞RIPK3通过上调丝氨酸蛋白酶抑制剂SerpinA3N表达，显著抑制CD8⁺ T细胞介导的神经病理损伤，改善病毒感染小鼠的生存率。该研究不仅揭示了RIPK3信号通路的细胞特异性调控机制，更为病毒性脑炎的免疫治疗提供了新思路。

研究采用的关键技术方法包括：建立星形胶质细胞特异性RIPK3条件敲除（cKO）和过表达小鼠模型，通过颅内感染黄病毒构建脑炎模型；利用流式细胞术分析白细胞浸润；采用转录组测序技术分析基因表达谱；通过重组SerpinA3N蛋白颅内给药进行功能挽救实验；使用抗体耗竭CD8⁺ T细胞验证细胞特异性病理机制。

星形胶质细胞RIPK3的免疫调控功能

研究发现，缺失星形胶质细胞RIPK3的小鼠在黄病毒感染后出现更严重的神经症状和死亡率，但病毒载量未见显著变化。通过转录组分析发现，RIPK3激活可诱导星形胶质细胞产生促炎基因表达谱（包括ISGs和细胞因子），但 paradoxically（矛盾的是）减轻了脑内白细胞浸润，这与神经元中RIPK3的促炎作用形成鲜明对比。

SerpinA3N的上调与功能验证

研究人员发现RIPK3显著上调丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员，特别是SerpinA3N（Serpin clade A member 3N）。实验证实SerpinA3N表达严格依赖星形胶质细胞RIPK3，其缺失导致蛋白酶活性升高、紧密连接蛋白紊乱和BBB破坏。通过颅内注射重组SerpinA3N蛋白，可恢复BBB功能并减少白细胞浸润。

CD8⁺ T细胞介导的病理机制

通过CD8⁺ T细胞耗竭实验，发现缺失该细胞群能挽救RIPK3 cKO小鼠的高死亡率。中和SerpinA3N仅在有CD8⁺ T细胞存在时才加重疾病，证明星形胶质细胞RIPK3-SerpinA3N轴通过抑制CD8⁺ T细胞的神经毒性作用发挥保护功能。

该研究结论表明，星形胶质细胞RIPK3通过转录诱导SerpinA3N，抑制CD8⁺ T细胞介导的神经病理损伤和BBB破坏，从而减轻病毒性脑炎的免疫病理损伤。这一发现揭示了RIPK3信号通路的细胞特异性功能多样性：在神经元中促进炎症招募免疫细胞，在星形胶质细胞中则通过蛋白酶抑制途径限制炎症损伤。研究的重要意义在于首次建立了"RIPK3-SerpinA3N-CD8⁺ T细胞"的神经免疫调控轴，阐明了蛋白酶抑制在病毒性脑炎中的核心作用，为开发针对SerpinA3N的免疫治疗策略提供了理论依据。未来研究需进一步明确SerpinA3N的蛋白酶作用靶点（如颗粒酶B、组织蛋白酶G等），探索其在人类病毒性脑疾病中的动态表达模式与临床转化潜力。