异位Hedgehog信号轴驱动遗传性多发性骨软骨瘤定向生长的机制研究

来自美国的研究人员通过构建Ext1条件性基因敲除小鼠模型，揭示了遗传性多发性骨软骨瘤（HMO）中肿瘤定向生长的机制。研究发现肿瘤通过建立与骨骼长轴正交的异位Hh-PTHrP信号轴驱动生长，且Hh信号通路效应分子Smo的缺失可抑制肿瘤生长。该研究为HMO的靶向治疗提供了潜在干预策略。

　　

在儿童罕见病遗传性多发性骨软骨瘤（HMO）中，良性骨肿瘤起源于生长板软骨膜，其定向生长会侵袭周围组织。研究人员利用生长板和软骨膜特异性Ext1条件敲除小鼠模型发现，发育中的肿瘤软骨部位存在活跃的Hedgehog（Hh）信号传导，远端边缘则表达甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），从而形成与正常骨骼延长轴正交的异位Hh-PTHrP信号轴。在Ext1突变体中，敲除Hh信号效应蛋白Smoothened（Smo）可抑制肿瘤生长，而杂合缺失Smo抑制剂Patched1（Ptch1）则促进肿瘤生长。研究进一步证实，两种硫酸肝素（HS）结合因子BMP2和activin A在Hh信号被阻断时无法发挥促软骨生成作用，表明Hh信号是软骨形成的重要调控者。这些发现说明骨软骨瘤通过劫持生理性信号机制实现定向生长，为靶向Hh信号通路治疗HMO提供了理论依据。