SPEG磷酸化RYR1 Ser2902位点抑制骨骼肌Ca2+泄漏并挽救恶性高热易感性

恶性高热（MHS）和热卒中敏感（ESHS）患者因RYR1突变导致Ca2+泄漏和异常产热。研究人员通过构建S2902D磷酸化模拟突变小鼠模型，发现该突变可抑制RYR1介导的Ca2+泄漏，使YS突变小鼠对麻醉剂和热刺激脱敏，为靶向磷酸化治疗提供了新策略。

　　

骨骼肌中的兰尼碱受体1（RYR1）是肌质网（SR）钙离子（Ca²⁺）释放通道，同时参与肌肉收缩和基础Ca²⁺泄漏过程。RYR1基因突变会引发恶性高热易感性（MHS）和热卒中敏感性（ESHS），患者在暴露于挥发性麻醉剂或高温时可能因骨骼肌产热失控而死亡。

本研究聚焦于激酶SPEG对RYR1第2902位丝氨酸（Ser²⁹⁰²）的磷酸化调控机制。在SPEG缺陷小鼠中引入模拟磷酸化的S2902D突变后，骨骼肌的SR Ca²⁺火花频率显著降低。纯合S2902D突变小鼠虽表现出轻微的肌力变化和Ca²⁺瞬变减弱，但表型总体温和。

研究人员进一步将S2902D小鼠与MHS/ESHS模型小鼠（YS小鼠，携带RYR1-Y524S突变）杂交。YS小鼠原本存在Ca²⁺泄漏增强和对热/麻醉剂的高度敏感，但杂交后代表现出SR Ca²⁺泄漏减少，且对挥发性麻醉剂和热刺激的敏感性显著降低。实验证明，SPEG通过磷酸化RYR1-Ser²⁹⁰²抑制Ca²⁺泄漏，而模拟该磷酸化修饰可逆转YS小鼠的病理表型，防止热诱导死亡。

这一发现揭示了靶向RYR1磷酸化修复钙通道功能的治疗潜力，为MHS和ESHS的干预提供了新方向。