整合应激反应通过自噬降解RISC复合体抑制抗病毒RNA干扰的机制研究

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：The integrated stress response suppresses antiviral RNA interference by autophagy-mediated degradation of the RNA-induced silencing complex

来自国内的研究人员针对病毒如何逃逸宿主RNAi免疫机制的科学问题，开展了关于整合应激反应（ISR）与RNA干扰（RNAi）通路交叉调控的研究。研究发现昆虫类小RNA病毒CrPV通过抑制ppp1r15基因激活ISR，进而依赖ATF4上调Atg1表达诱导自噬，选择性降解RISC核心组分Ago2，从而抑制抗病毒RNAi并促进病毒复制。该研究揭示了病毒利用宿主应激通路而非传统病毒RNAi抑制蛋白（VSR）的新型免疫逃逸机制，为病毒-宿主互作提供了新视角。

　　

小干扰RNA（siRNA）通路在脊椎动物和无脊椎动物中是一种高度保守的抗病毒防御机制。尽管该通路的核心组分已被充分表征，其上游调控网络仍知之甚少。本研究鉴定出整合应激反应（ISR）可作为siRNA通路的负调控因子，并证明类小RNA病毒CrPV（Cricket Paralysis Virus）利用这一机制进行免疫逃逸。从机制上，该病毒通过转录抑制真核起始因子2α（eIF2α）去磷酸化的关键调节因子ppp1r15，触发ISR通路。ISR激活后以ATF4依赖的方式上调Atg1转录，诱导自噬-溶酶体途径，导致Argonaute 2（Ago2）及RNA诱导沉默复合体（RISC）其他核心组分的选择性降解，从而抑制宿主RNA干扰（RNAi）机能并增强病毒复制。本研究揭示了类小RNA病毒采用的一种非常规免疫逃逸策略，并首次建立了ISR与siRNA通路之间的交叉对话机制。