综述：富含甘油三酯的脂蛋白、残余颗粒与动脉粥样硬化性心血管疾病：已知与待解之谜

本综述系统探讨了含载脂蛋白B的富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其残余颗粒在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的关键作用。作者指出TRL/残余颗粒具有比LDL更强的致动脉粥样硬化潜力，并深入剖析其结构复杂性、代谢途径及致病的多重机制（如动脉壁滞留、炎症因子释放等）。同时指出当前TRL靶向治疗临床试验的局限性，强调未来需开发特异性生物标志物并建立精准医疗策略。

　　

背景

含载脂蛋白B的脂蛋白被遗传学研究和干预试验证实为动脉粥样硬化的致病因素。在人类血液中主要致动脉粥样硬化脂蛋白类别中——低密度脂蛋白（LDL）、富含甘油三酯的脂蛋白（TRL，包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白及其残余颗粒）、中间密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白(a)（Lp(a)）——LDL已满足作为致病因子所需的所有标准，而Lp(a)尚待正式干预试验的最终确认。

TRL概述：已知内容

数十年的结构和代谢研究揭示，TRL及其残余颗粒表现出LDL所不具备的多样性和复杂性（图1）。含载脂蛋白B₄₈（apoB₄₈）的乳糜微粒在肠道脂肪吸收过程中组装并释放。近年来对TRL代谢理解中最具启发性的进展之一是认识到肠道在空腹和餐后状态下对甘油三酯转运的贡献。最初分泌进入淋巴系统后，这些颗粒进入血液循环，在那里它们经历一系列转化。

TRL和残余颗粒的结构与组成：已知内容

超越图1中描绘的TRL和残余颗粒的常规定义，关键是要认识到它们的物理化学性质——结构和组成——是高度可变的，这是多种体内相互影响因素直接作用的结果：生理状态（即餐后或空腹）、饮食的数量和质量特征、生活方式（包括体力活动和腹部肥胖）、激素状态、心脏代谢状态、遗传背景以及肠道微生物组成。此外，这些颗粒的组成在它们通过淋巴和血液循环的过程中动态变化，受到细胞表面受体、脂质转移蛋白和脂肪酶（如脂蛋白脂肪酶（LPL）和肝脂肪酶）的相互作用的影响。

未知领域：乳糜微粒及其残余颗粒

过去四十年间，对乳糜微粒及其残余颗粒生物学的兴趣逐渐减弱，留下许多重要问题未获解答。我们仍然缺乏清晰的理解：

• •
  乳糜微粒的脂质和蛋白质组成在淋巴和血浆中有何不同，大的乳糜微粒是否是更小亚组分的 precursors，或者后者是独立分泌的，以及它们的分子构成（包括生物活性脂质和毒素）如何影响血管炎症和动脉粥样硬化发生。
• •
  （内容未提供完整）

微量生物活性脂质：主要重要性？

血浆脂蛋白中运输的生物活性脂质在结构和功能上是多样的。其中包括二酰基甘油（DAGs）、氧化固醇、神经酰胺（CERs）、鞘磷脂（SMs）、甘油磷酸胆碱及其衍生物、溶血磷脂、1-磷酸鞘氨醇，以及花生四烯酸衍生的类二十烷酸和二十二碳六烯酸衍生的类二十二碳烷酸家族及其衍生物，如前列腺素、白三烯和其他氧化脂肪酸；这些分子在浓度极低时具有强大的生物活性，并可能通过其促炎、促凋亡或促氧化特性促进动脉粥样硬化。

TRL在动脉粥样硬化发生中的作用：已知内容

以哥本哈根一般人群研究（69）和英国生物银行（图3A）为例的人群研究一致显示，血浆甘油三酯与ASCVD之间存在强烈的正相关。此外，多项研究表明，在LDL-C受控的患者中，TRL水平升高与残余心血管风险相关。然而，这种关系的病理基础仍不够清楚。研究人员采用了多种实验方法，包括体外细胞培养、动物模型和人类影像学研究，以阐明TRL致动脉粥样硬化的机制。

需要了解的内容

TRL是高度致动脉粥样硬化的脂蛋白，显著贡献于残余心血管风险。它们增强的致动脉粥样硬化性可能源于几个因素，包括由于其apoE含量而增加的动脉壁滞留能力、它们诱导内皮功能障碍和炎症的能力，以及它们独特的脂质组成。我们知识中存在的关键空白包括：

• •
  是否所有TRL亚类（乳糜微粒、VLDL/残余颗粒）均等地贡献于斑块形成。

TRL作为致病风险因素的遗传证据：已知内容.

遗传证据强烈暗示TRL及其残余颗粒是ASCVD的致病介质，孟德尔随机化研究提供了强有力的支持，证明它们的致动脉粥样硬化作用独立于传统风险因素。罕见的遗传疾病，如由于APOE突变导致TRL残余颗粒清除受损的III型脂蛋白异常症（见第3节），尽管LDL胆固醇水平正常，却显示加速的动脉粥样硬化，突出了这些颗粒的直接致病作用。

需要了解的内容：

遗传证据压倒性地支持TRL及其残余颗粒是动脉粥样硬化的核心参与者，蛋白质如载脂蛋白C-III（apoC-III）和ANGPTL3/4/8作为上游调节剂而非直接介质。

• •
  更详细地结合详细遗传分析和第3节“TRL和残余颗粒的结构与组成”及“未知领域：乳糜微粒及其残余颗粒”中提出的生化发现，能否为我们更清晰地理解TRL致动脉粥样硬化性提供更好的基础。

降甘油三酯的ASCVD预防试验：已知内容

现在清楚的是，降低LDL是一种极其成功的降低已确诊和未确诊疾病人群ASCVD风险的方法。LDL的浓度主要受肝脏中细胞表面受体活性的调节，该受体是一个方便的药物靶点。此外，作为VLDL去脂级联的最终产物，LDL水平可以在不显著改变其他脂蛋白类别浓度的情况下降低（图1）。降低甘油三酯则不同。TRL是异质的，其代谢涉及多个器官和途径，使得特定干预更具挑战性。

需要了解的内容

在TG降低对ASCVD预防影响的背景下，关键问题仍然存在：

• •
  在合并性高脂血症（TG和LDL-C升高）的个体中，靶向血浆apoB是否应是主要目标，并且这是否应在试验设计和指南推荐中给予突出地位？
• •
  应如何看待高密度脂蛋白（HDL）及其亚组分分布的变化？早期研究将风险降低与HDL变化联系起来。例如，在VA-HIT中，冠心病风险降低与统计模型中HDL-C的增加相关。

展望未来

如果如上所述，干预以降低甘油三酯相关的CHD风险比最初想象的更复杂，我们如何前进以识别与风险相关的关键因素，以及如何更好地设计预防试验（框4）。LDL降低研究的显著成功，特别是他汀类药物，可以说使我们陷入了“一刀切”的治疗范式。这可能不适用于TRL降低。在风险评估方面，我们需要进行更多的基础和临床研究，以开发出能够捕捉TRL/残余颗粒致动脉粥样硬化特性的优越生物标志物。这可能涉及新技术来测量特定的TRL亚类、其组成特征（如生物活性脂质）或它们与动脉壁相互作用的功能测定。此外，需要采取精准医疗方法，考虑个体间TRL代谢、遗传背景和整体心脏代谢状态的差异，以确定最可能从特定TRL靶向干预中受益的人群。最终，解决这些知识空白将需要跨学科合作，结合基础科学、临床研究和人群数据，以制定更有效降低ASCVD负担的策略。