限时进食（TRF）以性别依赖性方式改善成年小鼠情绪相关行为

本研究发现，在活跃期进行10小时限时进食（TRF）可显著改善成年小鼠的焦虑样行为，并增强雌性小鼠的社交能力。TRF还能缓解脂多糖（LPS）诱导的神经炎症反应，降低海马区促炎细胞因子表达并改善小胶质细胞形态。研究提示TRF通过调节神经免疫功能产生性别特异性效应，为饮食干预改善情绪障碍提供了机制见解。

　　

亮点

• 限时进食（TRF）改善两性小鼠的焦虑样行为（开放旷场和高架十字迷宫测试）

• 仅雌性TRF小鼠表现出社交能力提升

• TRF可挽救雌性小鼠由LPS诱导的行为绝望（强迫游泳测试）

• TRF减弱LPS引起的海马促炎细胞因子（TNF-α, IL-1β, IL-6）表达

• TRF调控小胶质细胞形态变化并降低免疫反应性

引言

虽然免疫系统对生存至关重要，但慢性炎症是许多健康问题的主要推手，从心血管疾病、代谢紊乱（如肥胖、代谢综合征和糖尿病）到神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化）[1][2]。情绪障碍（如焦虑和抑郁）尤其值得关注，因为它们不仅普遍存在，还常与炎症性疾病共存，这反映了免疫失调在心理健康中的重要角色[3]。随着炎症和情绪相关疾病的发病率不断攀升，识别影响炎症反应的生活方式因素和生物学机制变得至关重要。

连接免疫功能和情绪的一个核心机制是昼夜节律系统。内源性昼夜节律协调着生理和行为的近似24小时周期，包括睡眠-觉醒模式、能量储存与利用、新陈代谢和免疫功能[4][5][6][7]。虽然这些节律由内部产生，但环境因素会影响其时间安排。例如，光照是昼夜节律系统最主导的线索，但其他因素如进食时间也能影响昼夜节律系统及其调控的下游过程（如代谢和免疫）[8]。确实，进食时间对代谢调节和免疫信号施加着强大影响。限时进食（TRF），也称为限时喂养，是一种间歇性禁食方式，将食物获取限制在一天中特定的较短窗口内（例如在活跃期6-12小时内进食，其余时间禁食）。当在活跃"清醒"阶段实施时，TRF能维持各种组织的稳态，并加强基因活动的同步化模式（综述见[9]）。与随意进食（ad libitum）动物相比，在活跃期进行TRF的高脂饮食小鼠免受肥胖、高胰岛素血症、肝脂肪变性、炎症和其他代谢问题的影响，尽管它们的卡路里摄入量与随意进食对照组相当[10][11][12]。活跃期TRF还增强了对光/暗转换（时差）的适应能力[13]，并在糖尿病[14]和亨廷顿病[15]小鼠模型中恢复了节律性基因调控。相反，当食物获取被限制在非活跃"休息"阶段时，TRF可能导致昼夜节律不同步、代谢紊乱和情绪障碍[16][17][18][19]。

TRF可通过抑制免疫细胞释放促炎信号分子[10][11][20][21][22][23]、改变免疫细胞分布和形态[24][25][26]以及改变昼夜节律-免疫基因表达[27]来减少炎症。此外，在已知会促进炎症的轮班工作模式中，Guerrero-Vargas等人（2015）证明，雄性TRF大鼠免受"轮班工作" induced的对免疫挑战的炎症反应增加[28]。Guerrero-Vargas等人（2021）还证明，TRF保护经历"轮班工作"的雄性大鼠免受焦虑和抑郁样行为的增加[24]。这些发现提供了TRF调节神经炎症及相关情绪行为变化的证据；然而，该主题仍未得到充分研究，尤其是在雌性中。

因此，我们假设TRF会通过神经免疫机制改善雄性和雌性小鼠的情绪相关行为。具体来说，我们检查了小鼠在免疫挑战前后的情绪相关行为，因为炎症会导致负面情绪[29][30]。我们的结果表明，TRF对社会和焦虑样行为表现出性别依赖性效应，TRF仅增加雌性的社交能力，但增加两性在开放旷场和高架十字迷宫中的探索行为。在用脂多糖（LPS）进行免疫挑战后，TRF还抑制了雌性的行为绝望，并调节了两性的神经免疫变化。

讨论

饮食选择在影响代谢健康、全身炎症、认知功能以及潜在的情绪和精神疾病（如焦虑和抑郁）方面起着至关重要的作用[4][22][67][68][69][70]。虽然动物，包括人类和实验动物，可能有机会24小时进食（即随意进食），但它们的食物消耗由昼夜节律系统控制，从而产生了进化上有利的峰值进食时间。在夜行性啮齿动物中，