高脂高果糖饮食诱导小鼠脑容积动态改变：来自横断面与纵向MRI研究的启示

本研究针对儿童肥胖与脑结构改变的因果关系及纵向演变轨迹不明的问题，通过采用高脂高果糖（HFHF）饮食诱导小鼠肥胖模型，结合横断面和纵向MRI及基于体素的形态学分析（VBM），揭示了肥胖导致全脑及区域脑容积（如新皮质增加、海马减少）的动态特异性改变。该研究为理解肥胖对神经发育的长期影响提供了重要影像学证据，对早期干预具有指导意义。

　　

在全球范围内，肥胖已呈现流行态势，尤其对儿童和青少年的健康构成了严重威胁。除了引发一系列代谢性疾病，越来越多的证据表明，肥胖还与大脑结构的改变密切相关。然而，肥胖与大脑改变之间是单纯的关联，还是存在因果关系？早期的 obesogenic（致肥胖）饮食如何影响大脑发育的纵向轨迹？这些问题至今仍未得到充分解答。由于在人体中进行严格的饮食控制和长期随访存在伦理和方法学上的困难，利用动物模型成为探索这一问题的关键途径。

为了深入探究这一问题，研究人员在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上发表了他们的最新研究成果。他们利用小鼠模型，模拟人类童年肥胖，饲以高脂肪、高果糖（HFHF）的致肥胖饮食，并综合运用了横断面和纵向的磁共振成像（MRI）技术，结合基于体素的形态学分析（Voxel-Based Morphometry, VBM），旨在揭示HFHF饮食对大脑体积测量的影响，并追踪这些变化随时间的动态过程。

本研究主要采用了以下关键技术方法：研究使用C57BL/6NTac雄性小鼠，分为对照组（饲喂标准饲料）和肥胖组（饲喂HFHF饲料）。通过高场强（7T）小动物MRI系统采集高分辨率T2加权结构像。数据处理包括偏置场校正、脑组织提取、灰白质分割，并采用ANTs软件进行非线性配准至研究专用模板，生成雅可比行列式图（J-maps）以量化局部体积变化。关键分析技术包括基于感兴趣区域（ROI）的体积测量和全脑体素水平的统计分析，使用FSL的随机置换检验进行多重比较校正。

3.1. 体重

研究人员首先确认了饮食模型的有效性。与对照组相比，HFHF喂养的肥胖小鼠从实验开始就表现出显著的体重增加，并且在整个研究期间（直至180天），其体重始终显著高于对照组，体重增长速率也更快。肥胖小鼠的外观也呈现出典型的特征，如油腻的毛发和躯干性肥胖。

3.2. 基于ROI的体积变化：横断面与纵向

3.2.1. 全脑体积

横断面分析发现，在基线时（饲喂8周后），肥胖小鼠的全脑体积显著小于对照组。然而，这种差异在6个月的随访时消失了。纵向分析揭示了有趣的现象：对照组小鼠的全脑体积在6个月内保持稳定，而肥胖组小鼠的全脑体积则出现了显著的增加。这表明早期饮食诱导的全脑体积减少可能随着时间推移出现部分“追赶”现象。

3.2.2. 新皮质及其分区

总新皮质体积在所有小鼠中均随时间显著减少，这反映了与年龄相关的正常下降，两组间无显著差异。然而，分区分析显示不同区域反应不同：前部新皮质体积在两组的两个时间点均保持稳定。中部新皮质体积在两组中均显著减少，但组间无差异。后部新皮质则表现出对饮食和年龄的双重敏感性，其在肥胖组6个月时的体积显著小于对照组，且两组均表现出显著的纵向体积减少。

3.2.3. 海马及其分区

总海马体积显示出显著的组别和时间主效应。虽然在任何时间点均未发现显著的组间差异，但纵向分析显示对照组海马体积有轻微但显著的增加，而肥胖组仅呈现不显著的增长趋势。分区分析进一步揭示了复杂性：前背侧海马体积在两组中均随时间增加。后背侧海马体积在6个月时，肥胖组显著小于对照组。后腹侧海马体积在基线时肥胖组就显著小于对照组，但到6个月时差异不再显著；纵向看，肥胖组该区域体积有轻微但显著的增加，而对照组无变化。

3.3. 体素水平的体积变化：横断面与纵向

3.3.1. 横断面

横断面的体素分析在基线时发现了组间差异。肥胖小鼠在左侧初级视觉皮层、左侧初级体感皮层和右侧初级体感皮层表现出显著较小的体积。到6个月时，仅在右侧初级视觉皮层发现了一个体积较小的趋势性集群，但未达到统计显著性阈值。

3.3.2. 纵向

对时间主效应的分析显示，所有小鼠在多个脑区（如外侧丘脑、中脑网状核、初级体感皮层、尾壳核、海马背侧和腹侧）均表现出显著的体积变化。分别对两组进行的纵向分析表明，对照组和肥胖组均在外侧丘脑和中脑网状核等区域表现出显著的体积减少。此外，肥胖组还在尾壳核和海马区域表现出独特的体积减少。

3.4. 全脑体积与体重的相关性

相关性分析发现，总体上全脑体积与体重无显著相关。分组分析显示，在对照组中，两个时间点的全脑体积与体重均无相关性。而在肥胖组中，6个月时的全脑体积与体重呈显著正相关，但在基线时无此相关性。

本研究通过严谨的设计和先进的分析技术，揭示了早期生命阶段暴露于HFHF obesogenic饮食会诱导小鼠大脑产生复杂、区域特异性且随时间动态变化的体积改变。研究发现不仅包括早期（8周后）的全脑体积减小和后部海马的持续性减少，还包括了异常的全脑体积纵向增加（与对照组随年龄稳定或减少的模式相反），以及新皮质和后部海马等区域的特异性改变。

这些发现具有多重重要意义。首先，它们为观察到的儿童肥胖与脑结构差异之间的关联提供了潜在的因果证据，表明饮食是驱动这些变化的一个重要因素。其次，研究揭示了这些脑结构变化并非静态，而是随着时间动态演变的，早期出现的缺陷可能会被后期异常的代偿性或病理性增长所掩盖，这强调了进行纵向追踪的重要性。第三，研究识别出的易感脑区，如海马（与学习和记忆密切相关）和感觉皮层，为理解肥胖可能导致的认知和行为功能障碍提供了神经解剖学基础。例如，海马的体积改变可能与肥胖个体常观察到的记忆功能受损有关。

此外，该研究成功地将用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研究的HFHF饮食模型的应用扩展到了神经发育领域，证实了其在此背景下研究饮食-大脑相互作用的价值。尽管存在一些局限性，如仅使用雄性小鼠、缺乏组织学验证和行为学关联等，但本研究无疑增进了我们对早期生命营养如何塑造长期大脑发育和健康的理解。它突出表明，预防和管理儿童肥胖不仅关乎代谢健康，对于保护最佳的大脑发育和降低未来神经认知障碍的风险也至关重要。