朊病毒蛋白N端与C端片段对α-突触核蛋白病理性转化的调控机制及神经退行性疾病交叉调控研究

本综述深入探讨朊病毒蛋白（PrP）经蛋白酶解产生的N端与C端片段对其自身及α-突触核蛋白（α-syn）淀粉样转化的调控作用。研究发现PrP的C端片段（103-234 aa）虽保留β结构形成能力，但纤维化效率降低；而N端片段（23-124 aa）不仅自身不聚集，还可抑制全长PrP的淀粉样转化，却显著加速野生型与A53T突变型α-syn的聚集进程，形成异质性小尺寸聚集体。本研究为理解PrPSc与PrPC互作机制及神经退行性疾病共病发生提供新视角。

　　

亮点

朊病毒蛋白C端片段的特性

通过圆二色谱技术对纯化的朊病毒蛋白C端片段（8His_SUMO_PrP_C_dom蛋白构建体，约29 kDa）和单独PrP C端片段（约15 kDa）进行研究，证实其保留了全长朊病毒蛋白特有的空间构象和二级结构特征。实验设计中特意在PrP C端序列中加入SUMO蛋白多肽，旨在模拟天然状态下该片段的结构行为。

讨论

研究结果表明，纯化的PrP C端片段保留了全长蛋白的核心特性，包括形成淀粉样结构的能力。然而，该片段的淀粉样转化效率有所下降，且形成的聚集体尺寸显著小于全长朊病毒蛋白。这一发现与M. Adrover等人[70]的研究完全吻合，该研究指出H2H3α螺旋区域（对应PrP的C端结构域）在朊病毒蛋白聚集过程中具有自发形成β片层结构的倾向。

结论

• - 获得的PrP C端片段具有更高的β结构含量，并保留形成淀粉样聚集体的能力。
• - PrP的N端片段不仅自身无法形成寡聚或纤维状结构，还能抑制全长PrP的聚集。
• - 全长PrP、其N端片段以及成熟的PrP纤维颗粒，均能刺激野生型α-突触核蛋白及其突变体A53T的病理性转化，显著缩短其聚集过程的滞后期。