靶向人拓扑异构酶II的新型咔唑类抗癌先导化合物的发现与优化

本研究通过靶向人拓扑异构酶II（topoII）进行新型咔唑类化合物的发现与优化，获得高活性先导化合物5a（IC50=8.47±0.29 μM）和6a（IC50=5.35±0.30 μM），其通过诱导ROS生成、线粒体膜电位去极化、调控Bax/Bcl2比值和G2/M期阻滞发挥抗癌作用，为前列腺癌与乳腺癌治疗提供新策略。

　　

亮点

通过靶向人拓扑异构酶II（topoII）进行新型咔唑类抗癌先导化合物的发现与优化

合成

所有目标分子均按照方案1-3进行合成。首先合成15个咔唑化合物（4a-4o）：在碱性条件下将2-硝基苯甲醛与不同芳基甲基酮缩合形成查尔酮（3a-3o），随后经β-酮酯处理通过碱催化还原环化得到咔唑类产物（4a-4o）。后续对先导化合物4f的1、3、4、9位进行结构修饰，合成了衍生物5a-5j、6a-6d和7a-7d。

结论

本研究聚焦新型咔唑（4a-4o）的合成与抗癌活性评价，通过对先导分子4f的咔唑支架进行1、3、4、9位取代优化。在4f衍生物中，化合物5a（IC₅₀=8.47±0.29 μM）和6a（IC₅₀=5.35±0.30 μM）在MCF-7和PC-3细胞中显示出优于4f（IC₅₀=10.20±0.44 μM和8.56±0.55 μM）的抗癌活性。这两种化合物通过增加活性氧（ROS）生成、降低线粒体膜电位、通过提高Bax/Bcl2相对比值诱导细胞凋亡，并将细胞周期阻滞于G2/M期。其选择性人topoII抑制活性进一步佐证了抗癌机制。分子对接与分子动力学（MD）模拟研究揭示了它们与topoII的结合模式，证实其作为潜在topoII抑制剂的特性。

合成方法

所有反应通过薄层色谱（TLC）监测，使用预涂覆TLC硅胶60 F₂₅₄板。目标化合物熔点由Stuart熔点仪（SMP-30）测定。核磁共振（NMR）谱（¹H和¹³C NMR）与高分辨质谱（HRMS）分别在旁遮普中央大学的JEOL NMR谱仪（600 MHz）和Agilent QTOF-6530C上完成。最终化合物纯度通过Agilent HPLC仪器分析确认。