新型黄酮衍生物TBS6b通过靶向降解ACKR3蛋白抑制肝细胞癌的机制研究

本研究通过结构修饰将三甲氧苯基和苯咪唑基团引入野黄芩素 scaffold，合成新型衍生物TBS6b，显著增强抗肝癌活性。机制研究表明TBS6b通过结合并促进ACKR3蛋白的泛素化降解（Ubiquitination）抑制HCC增殖与转移，体内实验证实其低毒性特征，为肝细胞癌（HCC）靶向治疗提供新策略。

　　

Highlight

TBS6b展现出优异的抗肝细胞癌活性和较低毒性

通过合成路线成功制备野黄芩素衍生物6a-6e（TBS6a-TBS6e），并经核磁共振氢谱和碳谱进行结构表征（图1）。CCK-8实验显示衍生物6b（TBS6b）对肝癌细胞系（HepG2、Huh7、SK-Hep1）具有最强抑制活性，其IC₅₀值显著低于野黄芩素和阳性对照药物索拉非尼（Sorafenib）。体内实验进一步证实TBS6b能有效抑制肿瘤生长且未引起显著体重下降或器官毒性指标（ALT/AST/BUN/CRE）异常。

Discussion

天然产物经结构修饰后可显著增强抗肿瘤效能。本研究首次将三甲氧苯基（TMP）和苯咪唑（Benzimidazole）基团同时引入野黄芩素 scaffold，赋予衍生物TBS6b更强的肿瘤抑制能力。TMP基团通过阻断代谢敏感羟基（减少葡萄糖醛酸化/硫酸化）提升代谢稳定性，而苯咪唑基团通过氢键和π-π堆叠作用增强靶标结合力。机制上TBS6b通过促进ACKR3蛋白泛素化降解（Ubiquitination）阻断其促癌信号，这为靶向蛋白降解策略提供了新视角。

Conclusion

本研究首次实现TMP与苯咪唑基团对野黄芩素的协同修饰，创制出高效低毒的肝癌抑制剂TBS6b，并揭示其通过激活泛素化降解通路靶向ACKR3蛋白的作用机制，为肝细胞癌的靶向治疗提供新候选化合物和作用模式。

Availability of data

RNA测序数据已保存于NCBI（PRJNA1133216），蛋白质组学数据存储于PRIDE数据库（PXD053819）。

CRediT authorship contribution statement

邢江与梁颖共同负责基金获取与数据分析；唐国涛提供资源；全海燕完成初稿撰写；阮丽君、张梦丽、宋志军、欧敏、谭志恩参与实验操作；吴芳芳与杨晓岚负责论文修订。

Funding

本研究受国家科技基础资源调查专项（2018FY100700）、广西自然科学基金（2023GXNSFBA026354）、国家自然科学基金（82360767, 82260747, 82060689）等项目资助。

Acknowledgments

感谢黑龙江中医药大学王喜军教授在论文筹备期间提供的学术指导与编辑支持。