体外模拟Vγ9Vδ2 T细胞耗竭：为免疫疗法提供表型和功能方面的见解

《Blood Immunology & Cellular Therapy》：Modeling Vγ9Vδ2 T Cell Exhaustion In Vitro: Phenotypic and Functional Insights for Immunotherapy

体外快速生成并表征耗竭性Vγ9Vδ2 T细胞新方法及其功能恢复机制研究

　　

Morgane Chauvet|Joseph Léger|Mélanie Laurent-Blond|Claire Pecqueur|Christelle Harly|Dorothée Bourges|Emmanuel Scotet

法国南特大学、Inserm UMR1307、CNRS UMR 6075、昂热大学、CRCI2NA

摘要

癌症免疫疗法的最新进展凸显了Vγ9Vδ2 T细胞在抗癌免疫反应中的关键作用。这类细胞最初因其在对抗感染和肿瘤方面的广泛活性而受到关注，如今已成为靶向免疫治疗策略（包括T细胞激活剂TCEs）中的有希望的候选者。然而，与其他免疫细胞一样，Vγ9Vδ2 T细胞在肿瘤微环境中也可能进入功能失调和耗竭的状态，这一过程受TCR过度刺激、免疫抑制性细胞因子（如TGF-β）以及缺氧等因素的影响。尽管TCR过度刺激导致的T细胞耗竭机制已在体内的CD8⁺ T细胞中得到了广泛研究，但由于缺乏相应的鼠源Vγ9Vδ2 T细胞亚群，使得相关研究和大量耗竭Vγ9Vδ2 T细胞的制备变得复杂。为了解决这一问题，我们提出了一种新的体外方法，通过与唑来膦酸激活的人类肿瘤细胞共培养来快速生成耗竭的Vγ9Vδ2 T细胞。我们通过表型分析、代谢组学分析和转录组学分析对这些细胞进行了表征，并将其特征与已发表的体内耗竭细胞的资料进行了比较。此外，我们利用抗CD3单克隆抗体检测了这些耗竭Vγ9Vδ2 T细胞的重新激活潜力，结果表明CD3刺激可以部分逆转其耗竭状态并恢复其抗肿瘤效应功能。值得注意的是，这些耗竭的Vγ9Vδ2 T细胞在T细胞激活剂的作用下仍保持一定的细胞毒性，这进一步证明了我们体外耗竭模型的多样性和适用性。该模型为评估针对Vγ9Vδ2 T细胞的新免疫疗法提供了可靠的平台，有助于在开展体内研究之前进行临床前评估。