急慢性鼻部炎症诱导小鼠嗅黏膜淋巴管新生（Lymphangiogenesis）：区域特异性模式与VEGF-C/VEGFR-3信号机制解析

本刊推荐：为阐明鼻部炎症中嗅黏膜淋巴管新生（lymphangiogenesis）的时空特征与机制，研究团队通过小鼠LPS诱导急慢性鼻炎模型，结合细胞标记（Lyve-1/VEGFR-3/Prox-1）与细胞因子检测，发现炎症热点区出现VEGF-C/VEGFR-3介导的淋巴管内皮细胞增殖，慢性期淋巴管广泛重塑。该研究为鼻炎相关神经精神疾病提供了新的病理机制视角。

　　

当我们谈论慢性鼻炎时，很少人会想到它可能与抑郁症、焦虑症等神经精神疾病存在关联。然而近年临床研究逐渐揭示，长期鼻部炎症患者出现情绪障碍的风险显著升高——但背后的机制始终迷雾重重。更令人困惑的是，作为免疫调节关键环节的淋巴管新生（lymphangiogenesis）在鼻黏膜中的表现存在巨大争议：有的研究发现炎症后淋巴管减少，有的却观察到增生现象。这种矛盾可能源于患者个体差异或疾病阶段不同，但也反映出我们对鼻黏膜免疫微环境的认知仍存在大量空白。

为了解决这一难题，来自日本杏林大学健康科学学院的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》上发表了一项突破性研究。他们利用脂多糖（LPS）诱导的小鼠鼻炎症模型，首次系统揭示了急性和慢性鼻炎症过程中嗅黏膜淋巴管新生的时空动态规律，并发现该过程由VEGF-C/VEGFR-3信号通路驱动，且与炎症区域特异性扩张密切相关。这项研究不仅为鼻炎相关淋巴管重塑提供了清晰的理论框架，也为开发针对神经炎症耦合疾病的治疗策略指明了新方向。

研究主要采用以下关键技术方法：通过小鼠单次或重复鼻腔给予LPS建立急慢性炎症模型；利用定量PCR（qRT-PCR）和ELISA检测细胞因子与血管内皮生长因子表达；采用免疫组化标记淋巴管内皮细胞（Lyve-1、VEGFR-3、Prox-1）和免疫细胞（CD11b、Ly6G）；结合细胞增殖标记Ki67双标染色验证细胞来源；对嗅黏膜分区（第一、二鼻甲内外侧区域及鼻中隔）进行形态计量分析。

3-1. 鼻部炎症对小鼠行为的影响

单次LPS滴鼻可引起小鼠短期体重下降及摄食减少，但在悬尾实验（TST）、强迫游泳实验（FST）和蔗糖偏好测试中并未诱发抑郁样行为，表明急性鼻部炎症本身不足以引发中枢行为改变。

3-2. LPS诱导鼻部炎症的时间进程

qPCR检测显示，嗅黏膜中促炎细胞因子（Il1b、Tnf、Il6）和抗炎因子Il10在LPS处理后显著上调，其中Il1b表达持续升高至4周，而Tnf与Il6在2周后回落。提示局部炎症反应持续而漫长。

3-3. 免疫细胞浸润的时空特异性

CD11b⁺巨噬细胞/单核细胞和Ly6G⁺中性粒细胞在LPS处理后24–72小时显著聚集于第一、二鼻甲的“内侧区域”（Inner region），该区域被定义为“炎症热点”，而外侧区域和鼻中隔则无明显变化。

3-4. 嗅黏膜淋巴管的变化

Lyve-1⁺淋巴管和VEGFR-3⁺内皮细胞在急性期（48–72小时）于炎症热点区明显增多，Prox-1⁺细胞密度同步上升，表明淋巴管新生发生。至2周时这些指标恢复基线，但在慢性模型（10周LPS刺激）中，淋巴管新生扩展至全部嗅黏膜区域。

3-5. 淋巴管内皮细胞的增殖机制

双标免疫荧光显示，VEGFR-3⁺或Prox-1⁺细胞与增殖标记Ki67共标，证实淋巴管内皮细胞自身增殖是新生主要机制。未发现与巨噬细胞（CD11b或F4/80）共标，排除转分化来源。

3-6. 淋巴管新生因子的表达

ELISA检测显示鼻黏膜中VEGF-C和VEGF-A蛋白在LPS处理后48小时显著升高，支持VEGF信号通路在淋巴管新生中的核心作用。

3-7. 慢性鼻炎症中的淋巴管重塑

长期LPS刺激导致CD11b⁺细胞广泛浸润和Lyve-1⁺淋巴管全面增生，表明慢性炎症微环境持续支持淋巴管网络扩张。

研究结论表明，急性鼻炎症可在特定区域通过VEGF-C/VEGFR-3信号诱导淋巴管新生，而慢性炎症则引起淋巴管广泛性重塑。该发现不仅统一了以往临床观察的矛盾结果，也提出嗅黏膜淋巴系统可能是调节神经免疫沟通的关键环节。尤其值得注意的是，淋巴管新生通常与炎症消退和组织修复相关联，提示其可能促进抗原清除和炎症缓解。此外，鉴于嗅黏膜与大脑的解剖连通性，该研究也为探索鼻炎与神经精神疾病之间的机制提供了全新视角——淋巴管新生可能是维持嗅路稳态、阻止神经炎症扩散的重要屏障。

未来研究可着眼于干预VEGF-C/VEGFR-3通路能否改变炎症进程或影响行为表型，从而为慢性鼻窦炎及共病抑郁提供新的治疗策略。