综述：帕金森病与肠脑轴联系：揭示通路、机制与前景疗法

《Brain Research Bulletin》：Parkinson’s disease and the gut-brain connection: unveiling pathways, mechanisms and promising therapies

本综述系统探讨了帕金森病（PD）与肠脑轴（GBA）间的复杂联系，揭示了肠道微生物群通过神经（如迷走神经）、免疫及内分泌途径影响中枢神经系统（CNS），导致神经炎症及α-突触核蛋白（α-synuclein）病理聚集的机制。文章重点评价了以益生菌、天然产物及合成药物靶向肠道菌群，恢复微生物稳态、增强肠道屏障完整性及调节神经炎症反应的新型治疗策略，为PD的早期干预提供了新方向。

　　

Gut-brain axis (GBA) components

肠脑轴是一个双向通讯网络，连接胃肠道和大脑，涉及神经、内分泌和免疫通路，并由几个关键组成部分调节：中枢神经系统（CNS）、自主神经系统（ANS）、肠神经系统（ENS）和肠道微生物群（GM）。中枢神经系统由大脑和脊髓组成。这种相互作用使得通过迷走神经传递的肠道感觉冲动能够影响中枢神经系统的活动，调节反射和情绪反应。自主神经系统进一步分为交感神经和副交感神经分支，它们共同调节非自主生理功能，如心率、消化和呼吸。肠神经系统通常被称为“第二大脑”，是一个复杂的神经元网络，嵌入整个胃肠道壁中，独立管理局部肠道功能，包括蠕动、分泌和血流，同时通过迷走神经与中枢神经系统保持通信。肠道微生物群由数万亿微生物组成，包括细菌、古菌、病毒、真菌和原生动物，它们共同影响消化、新陈代谢、免疫功能和神经信号传导。这些组成部分通过神经通路（如迷走神经）、内分泌信号（如激素和神经递质）和免疫分子（如细胞因子）进行通信，形成一个复杂的网络，维持体内平衡，并在失衡时促成疾病状态。

Pathway of gut microbiota influence on PD

肠道微生物群通过多种机制影响帕金森病（PD），包括内脏感觉、内分泌和免疫通路。一个关键机制涉及肠道通透性增加和随后的系统性炎症。在PD患者中，肠道菌群失调，例如短链脂肪酸（SCFA）产生菌减少和促炎微生物增加，会导致肠道屏障功能受损。这使得细菌内毒素如脂多糖（LPS）进入血液循环，触发全身性炎症反应。这些炎症信号随后激活大脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞，加剧神经炎症，并导致多巴胺能神经元变性。此外，错误折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集体可以在肠道中形成，并通过迷走神经采用朊病毒样机制传播到大脑，促进路易体病理和神经退行性变。肠道微生物还通过产生神经活性化合物，如短链脂肪酸（例如丁酸盐）、神经递质（例如γ-氨基丁酸GABA和血清素）和调节免疫反应，直接影响神经功能。这些微生物代谢产物可以调节神经炎症、氧化应激和肠脑通信，进一步影响PD的运动和非运动症状。

Probiotics and Prebiotics

益生菌是有益微生物，通常归类为乳酸菌，对我们的肠道健康很重要。根据联合国粮食及农业组织/世界卫生组织的定义，益生菌是“当摄入足够量时，对宿主健康带来益处的活微生物”。益生元是人类胃肠道不能消化的物质（抵抗分泌物和肠道酶），但选择性地刺激有益细菌的生长和/或活性，从而改善宿主健康。常见的益生元包括低聚果糖（FOS）和菊粉。研究表明，益生菌和益生元可以通过多种机制有益于PD患者。它们有助于恢复肠道微生物平衡，增强肠道屏障功能，减少肠道通透性，并调节免疫反应。例如，益生菌可以增加短链脂肪酸的产生，减少促炎细胞因子，并可能减轻α-突触核蛋白聚集。临床研究报道，补充益生菌可以改善PD患者的便秘、情绪和生活质量，突显了它们作为辅助疗法的潜力。

Clinical implications and therapeutic approaches

最近的研究探索了益生菌和粪菌移植（FMT）对PD患者胃肠道症状的影响，特别是那些经历便秘的患者。使用几种益生菌菌株和FMT的研究发现，排便习惯、粪便稠度和整体胃肠道功能有所改变。值得注意的是，这些干预措施显示出缓解便秘、改善运动功能和提高生活质量的潜力。此外，研究表明，益生菌和FMT可以积极改变肠道微生物组成，增加有益细菌如乳杆菌和双歧杆菌的丰度，同时减少促炎物种。这些微生物变化与炎症标志物减少和神经保护作用相关，表明靶向肠道微生物群可能是PD管理的一种有前途的治疗策略。然而，需要更大样本量和更长随访时间的进一步研究来确认这些发现，并优化治疗协议。

Conclusion

临床前和临床研究的证据支持肠脑轴在PD中的重要作用。实验模型证明，益生菌、多酚、膳食纤维和天然化合物可以减少神经炎症，保护多巴胺能神经元，并改善行为结果。早期的临床试验，特别是使用益生菌和FMT的试验，报道了便秘、情绪和生活质量的改善，以及微生物组成和炎症标志物的有利变化。这些发现表明，针对肠脑轴的治疗干预可能提供新的途径来减缓PD进展和管理其症状。然而，需要进一步的研究来充分了解潜在机制，优化治疗协议，并确认长期疗效和安全性。总体而言，针对肠道微生物群和肠脑通信代表了一个有前途的研究领域，可能彻底改变PD治疗并改善患者预后。