合成、结构及抗病毒活性 4(6)- β-D-葡吡喃胺基-2-R-1,3-苯并噻唑

《Carbohydrate Research》：Synthesis, structure, and antiviral activity 4(6)- β-D-glucopyranosylamino-2-R-1,3-benzothiazoles

β-N-苯并噁唑基糖苷的立体选择性合成及生物活性研究：通过铁还原在NH4Cl/H2O介质中制备4-和6-氨基取代苯并噁唑衍生物，并利用未保护D-葡萄糖在乙醇溶液中实现糖基化反应。X射线晶体学确认产物结构，测定新化合物pKa值，细胞毒性实验显示4-β-d-葡萄糖苷基-2-三氟甲基-1,3-苯并噁唑具有抑制H1N1流感病毒复制的活性。

　　

Olexandr I. Guzyr | Lyudmyla M. Potikha | Svitlana V. Shishkina | Volodymyr N. Fetyukhin | Yuriy G. Shermolovich | Julia P. Bas | Irina B. Kulyk | Polina Yu. Zaremba | Svitlana Zahorodnia

乌克兰国家科学院有机化学研究所，基辅，02094，乌克兰

摘要

通过使用未保护的D-葡萄糖在乙醇溶液中，对氨基-2-五氟磺酰基-1,3-苯并噻唑和氨基-2-三氟甲基-1,3-苯并噻唑衍生物进行糖基化，开发了一种一步法立体选择性合成β-N-苯并噻唑基糖苷的方法。β-N-糖苷的结构通过X射线晶体学得到了确认。起始原料为含有五氟磺酰基和三氟甲基的4-氨基和6-氨基取代苯并噻唑，这些苯并噻唑是通过在NH?Cl/H?O介质中用铁还原相应的硝基衍生物制备得到的。新氨基苯并噻唑的pKa值通过电位滴定法测定。为了评估这些新化合物的生物活性，研究了它们在MDCK和Wish细胞培养物中的细胞毒性，并对其对抗甲型流感病毒（H1N1）的抗病毒活性进行了检测。结果表明，4-β-D-葡萄糖吡喃氨基-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑具有抑制病毒在细胞内复制的能力。

引言

功能化碳水化合物在许多生理过程中起着重要作用，这导致它们在免疫学、病毒学、肿瘤学和其他医学领域得到广泛应用[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。在众多糖苷中，糖基化的杂环化合物尤其引人关注。杂环与碳水化合物的结合不仅促进了它们与微生物的相互作用，还提高了化合物在水中的溶解度，从而增强了其生物活性[6]。 苯并噻唑是一种重要的杂环核，在药物化学中具有广泛的生物活性[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。目前已知的糖基化苯并噻唑衍生物主要有O-、S-和C-糖苷，其中一些是开发具有抗糖尿病[13]、免疫调节[14]和心脏调节[15]作用的有效药物的候选底物。然而，基于苯并噻唑的N-糖苷几乎未被研究，除了V.Ettel等人早在1952年获得的一些例子[16]。鉴于N-糖苷在生物系统中的重要作用（例如核苷腺苷、抗生素链霉素）[1]、[2]、[3]、[4]、[5]，这种类型的碳水化合物功能化对于寻找新的生物调节剂具有潜力。 苯并噻唑衍生物的生物活性水平在很大程度上取决于环上取代基的性质和位置。例如，分子中存在氨基或卤素对细胞毒性至关重要[11]。在这种情况下，将高电负性和亲脂性的氟化片段（如CF?和SF?基团）引入杂环核心可以改善它们穿过细胞膜的能力，可能有助于开发新的生物活性物质[17]、[18]、[19]。本研究的目的是探讨合成以2-五氟磺酰基-1,3-苯并噻唑（最近由我们[20]和独立研究[21]合成）以及先前已知的2-三氟甲基-1,3-苯并噻唑为苷元的N-糖苷的可能性。

化学

化学

先前合成的1,3-苯并噻唑的硝基衍生物1a,b、2a,b [23]（图1）通过在NH?Cl/H?O介质中用铁还原转化为相应的胺类化合物3a,b和4a,b，产率良好（63-88%）。需要注意的是，化合物3a之前曾被报道为6-肼基-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑[24]合成过程中的中间体，但其光谱数据尚未公开。

结论

开发了一种高效的方法，用于制备含有全氟取代基（SF?、CF?）的新的氨基苯并噻唑衍生物，并测定了它们的pKa值。实现了直接从还原糖和氨基苯并噻唑在乙醇溶液中通过反应合成未保护的β-N-苯并噻唑基糖苷的立体选择性。糖基化的效率以及反应条件（是否可以使用酸等）得到了优化。

通用方法

使用Varian VXR-300、Varian VXR-400和Bruker Avance-500仪器记录了¹H、¹³C和¹⁹F NMR光谱。内标（1H和¹³C NMR）：残余溶剂信号分别为CDCl?的7.26 ppm和77.16 ppm；DMSO-d?的2.54 ppm和40.45 ppm，化学位移以δ（ppm）为单位给出。¹⁹F NMR光谱使用C?F?（相对于CFCl?的-161.2 ppm）作为外标进行校准。HPLC/MS分析使用Agilent 1100系统进行。

CRediT作者贡献声明

Volodymyr Fetyukhin： 资金获取。 Yuriy Shermolovich： 写作——审阅与编辑、监督、项目管理、方法学研究、资金获取。 Julia Bas： 研究。 Irina Kulyk： 研究。 Olexandr Guzyr： 写作——审阅与编辑、方法学研究、研究。 Lyudmyla Potikha： 写作——初稿撰写、研究。 Svitlana Shishkina： 研究。 Polina Zaremba： 研究。 Svitlana Zahorodnia： 研究。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

数据可用性

数据可应要求提供。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了乌克兰国家科学院的支持（资助编号0120U104860）。