透镜下的冰冷手指：揭示儿童原发性雷诺现象与健康个体微血管差异

《Modern Rheumatology》：Cold Fingers Under the Lens: Unveiling Microvascular Differences Between Children with Primary Raynaud’s Phenomenon and Healthy Individuals

本研究针对儿童雷诺现象(RP)微血管特征缺乏标准化评估的问题，开展了一项基于EULAR标准化指南的甲襞毛细血管镜研究。结果显示，与健康对照相比，原发性RP患儿存在顶襻直径增大(18.74±4.40 vs 15.20±2.98μm, p<0.001)、毛细血管扩张(82.3% vs 15.4%)等显著差异，且非特异性模式为主要表现(56.5%)。该研究首次采用标准化方法证实儿童原发性RP存在独特微血管表型，为早期鉴别诊断提供了重要依据。

　　

当手指在寒冷或情绪激动时出现苍白、青紫继而潮红的典型三相颜色变化，这可能是雷诺现象(Raynaud's phenomenon, RP)在作祟。雷诺现象可分为原发性和继发性两种，前者是一种功能性的血管痉挛性疾病，通常不伴有潜在的健康问题；而后者则与多种结缔组织病相关，特别是系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)，可导致严重的组织损伤如指端溃疡甚至坏疽。在儿童风湿病门诊，区分这两种类型的雷诺现象至关重要，因为它直接关系到患儿的预后和管理策略。然而，目前针对儿童雷诺现象的微血管研究相对有限，且缺乏统一的评估标准，使得早期识别继发性雷诺现象面临挑战。

甲襞毛细血管镜(nailfold capillaroscopy)作为一种无创、实时的微循环成像技术，已成为风湿病学领域评估微血管病变的重要工具。在系统性硬化症中，特征性的"硬皮病模式"(scleroderma pattern)毛细血管改变已被纳入诊断标准。然而，关于儿童原发性雷诺现象是否存在独特的毛细血管改变，以及这些改变与健康儿童有何不同，目前尚缺乏大规模、标准化的研究数据。此外，毛细血管的密度、直径等参数会随年龄增长而变化，这进一步增加了在儿童群体中解读毛细血管镜结果的复杂性。

为了填补这一知识空白，来自伊斯坦布尔大学的研究团队在《Modern Rheumatology》上发表了他们的最新研究成果。该研究旨在采用欧洲抗风湿病联盟(EULAR)微循环研究组于2020年发布的最新标准化建议，系统评估就诊于儿科风湿病门诊的雷诺现象患儿的甲襞毛细血管镜表现，并与年龄、性别匹配的健康对照组进行比较，以识别与儿童原发性雷诺现象相关的微血管模式。

研究人员采用了几项关键技术方法开展本研究。他们建立了前瞻性队列，纳入了66名0-18岁的雷诺现象患儿和65名健康对照。所有参与者均接受了标准化的甲襞毛细血管镜检查，使用Dino-Lite CapillaryScope设备在200倍放大下采集图像，每名受试者评估16个图像区域（双手除拇指外所有手指）。图像分析严格遵循2020年EULAR标准化建议，测量参数包括毛细血管密度、顶襻直径、扩张毛细血管数量、巨毛细血管、异常形态毛细血管和微出血等。毛细血管模式分为正常、非特异性异常、早期硬皮病模式、活动性硬皮病模式和晚期硬皮病模式。统计分析采用SPSS软件，包括描述性统计和组间比较检验。

患者特征

在66名初诊为雷诺现象的患儿中，经过中位26个月的随访，4名患儿被诊断为结缔组织病（2名系统性红斑狼疮，2名系统性硬化症），其余62名患儿被归类为原发性雷诺现象并纳入最终分析。这些原发性RP患儿的中位年龄为14.92岁，女性占62.9%。最常见的伴随症状为关节痛(19.35%)和指/趾痛(16.13%)。11.29%的患儿抗核抗体(ANA)阳性，但无一例抗可提取核抗原(ENA)抗体阳性。24.20%的患儿因症状持续需要药物治疗，其中绝大多数(86.66%)首选钙通道阻滞剂。

毛细血管镜参数比较

与健康对照组相比，原发性RP患儿表现出多项显著的毛细血管镜参数异常。顶襻直径显著增大(18.74±4.40 μm vs 15.20±2.98 μm, p<0.001)。扩张毛细血管的患病率(82.3% vs 15.4%, p<0.001)和平均数量也显著高于对照组。异常形态毛细血管的患病率(53.2% vs 18.5%, p<0.001)和微出血的患病率(17.7% vs 1.5%, p=0.002)同样在RP组更高。值得注意的是，三名原发性RP患儿发现了巨毛细血管，而对照组则未发现。此外，被认为是正常变异的交叉毛细血管和毛细血管迂曲也在RP组更为常见(p<0.001)。然而，两组在平均毛细血管密度和毛细血管密度降低的患病率方面无显著差异。

整体毛细血管模式

健康对照组中绝大多数(87.7%)表现为正常毛细血管模式，而原发性RP组中最常见的模式为非特异性模式(56.5%，p<0.001)。三名原发性RP患儿表现出早期硬皮病模式，但对照组中未发现任何硬皮病模式。对这三名患儿的随访显示，其中两名在30个月和33个月的随访期内未出现结缔组织病的临床或实验室证据，复查毛细血管镜时硬皮病模式也已消失。第三名患儿的早期硬皮病模式持续存在17个月，该患儿是一名屠夫，工作中频繁使用双手。值得一提的是，一名因毛细血管镜发现巨毛细血管而怀疑结缔组织病并开始羟氯喹治疗的患儿，其雷诺现象症状和毛细血管镜中的硬皮病模式均出现了消退。

亚组分析

分析显示，药物治疗的启动与任何毛细血管镜参数（包括顶襻直径、毛细血管密度、扩张毛细血管数量等）均无显著相关性。同样，ANA阳性与毛细血管镜各项参数或模式之间也未发现显著关联。当根据雷诺现象累及部位进行分析时，症状累及足部的患儿中80%表现为非特异性模式，20%为正常模式；而症状仅限于手部的患儿中，51.9%为非特异性模式，42.3%为正常模式，但这一差异未达到统计学显著性(p=0.243)。

本研究通过标准化方法首次系统比较了儿童原发性雷诺现象与健康对照的甲襞毛细血管镜特征，得出了几项重要结论。研究发现，儿童原发性雷诺现象存在独特的微血管表型，其特征是毛细血管扩张、形态异常、微出血以及正常变异（如迂曲和交叉）的发生率增高，整体上以非特异性模式为主要表现。然而，与继发性雷诺现象（特别是系统性硬化症）关键区别在于，原发性RP患儿的毛细血管密度并未出现显著降低，这提示其微血管改变可能不涉及 irreversible 的血管重塑过程。

讨论部分深入分析了这些发现的潜在意义。原发性与继发性雷诺现象的病理机制存在差异。继发性RP（如SSc相关）以内皮损伤、血管活性物质失衡（如内皮素-1增加、一氧化氮减少）和进行性血管结构改变为特征，最终导致毛细血管丢失和广泛无血管区形成。而原发性RP被认为主要与局部血管张力调节神经的功能异常有关，如α₂肾上腺素受体过度活跃，导致可逆性的血管痉挛。本研究在原发性RP患儿中观察到的微出血和巨毛细血管等改变，但缺乏伴随的毛细血管丢失，支持了其病理过程可能仅涉及早期、短暂的内皮扰动，而未进展到继发性RP特征性的血管抑制阶段。

研究中观察到的非特异性改变在健康儿童中也可能存在，但其在原发性RP患儿中的发生率更高，这引发了关于这些改变是代表微血管损伤的早期阶段还是良性变异的思考。特别是三名原发性RP患儿中出现的巨毛细血管，其中两例随时间的推移而消退，提示孤立的巨毛细血管可能不足以作为预测结缔组织病的独立指标，而需要动态的毛细血管镜随访来评估其演变趋势。本研究未发现毛细血管镜参数或模式与ANA阳性存在关联，这与一些成人研究的结果不同，突出了年龄相关的差异，也表明在儿童群体中，ANA和毛细血管镜的预测价值可能需要重新评估。

该研究的优势在于采用了前瞻性设计、严格的纳入排除标准以及最新的EULAR标准化毛细血管镜评估方法，增强了结果的可靠性。然而，其单中心设计和相对较短的随访期（中位26个月）是主要局限性。较短的随访时间可能不足以捕捉到从雷诺现象进展为结缔组织病的晚期病例，从而导致对部分病例的错误分类。此外，目前缺乏针对儿童的毛细血管模式分类标准，本研究不得不借鉴成人数据，这在一定程度上限制了其适用性。

总之，这项研究证实了儿童原发性雷诺现象存在独特的毛细血管镜特征，将其与健康儿童区分开来。这些发现为了解儿童原发性RP的微血管基础提供了新的视角，强调了标准化评估的重要性。未来的研究需要更长的随访期来明确这些毛细血管镜改变的长期演变轨迹及其与疾病转归的关联，从而更好地指导儿童雷诺现象的临床管理和风险分层。