基于多级计算筛选与模拟的CDK3/cyclin E高效抑制剂发现及其抗肿瘤机制研究

《Computers in Biology and Medicine》：Identification of effective cyclin-dependent kinase 3/cyclin E inhibitors using multi-level computational screening and simulation

本文通过分子对接（Molecular Docking）、ADMET分析、分子动力学模拟（MD）及ONIOM计算等多层次计算策略，从209个化合物中筛选出CID_25211747作为CDK3/cyclin E的高效稳定抑制剂，为靶向CDK3的抗癌药物开发提供了关键理论依据。

　　

Highlight

CDK3/cyclin E复合物的催化区域由CDK3的N端叶和C端叶共同构成，其ATP结合口袋包含关键残基如Val²⁵、Ala³⁷、Lys¹⁴¹等，这些残基通过与抑制剂形成氢键和疏水相互作用调控激酶活性。

Ligand and receptor preparation

研究中采用CDK3/cyclin E与dinaciclib复合物的晶体结构（PDB ID: 8H4R，分辨率2.75 ?）作为受体模型。该结构是目前唯一已知的CDK3与小分子抑制剂复合的晶体结构，能更精确地反映抑制剂结合模式。

Catalytic region of CDK3/cyclin E

CDK3/cyclin E的催化区域位于CDK3的裂隙深处，由Gly¹⁶-Val²⁵构成的Gly-rich环、DFG motif（Asp¹⁴⁵-Phe¹⁴⁶-Gly¹⁴⁷）以及催化残基Lys¹⁴¹等关键区域组成。这些结构域共同协调ATP结合与磷酸转移过程，是抑制剂设计的核心靶点。

Conclusion

通过整合分子对接、分子动力学模拟（MD）、MM-PBSA结合自由能计算和ONIOM量子力学/分子力学计算，本研究从204个衍生物中筛选出CID_25211747作为CDK3/cyclin E的高效抑制剂。该化合物在1200ns扩展模拟中表现出极佳的构象稳定性，与关键残基形成强相互作用，结合自由能达-42.92 kcal/mol，显著优于其他候选化合物。