奥沙利铂辅助化疗显著增加结肠癌患者第二原发恶性肿瘤风险：一项基于18,383例患者的回顾性队列研究

本刊推荐：本研究基于捷克全国癌症登记系统大数据，首次明确奥沙利铂联合方案辅助化疗会使II-III期结肠癌(CC)患者第二原发恶性肿瘤(SPM)风险显著增加(SIR=1.5)，特别是结直肠第二癌风险倍增(SIR=2.2)。10年累积发生率高达14.6%，强调需建立风险适配的生存照护策略。

　　

Abstract

随着辅助化疗方案的进步，II-III期结肠癌(CC)患者的生存率得到显著改善。然而临床前研究和登记数据表明，患者面临第二及后续原发恶性肿瘤(SPMs)的风险。本研究评估了不同辅助化疗类型与CC幸存者SPMs发生率的关系。

Background

结直肠癌(CRC)是全球最常见的恶性肿瘤之一。辅助治疗的发展显著提高了生存率，长期幸存者数量持续增加。辅助化疗40年的发展历程中，NSABP C-01研究首次证实术后5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗较单纯手术可改善无病生存和总生存。随后NCCTG试验证明5-FU联合左旋咪唑可使III期CRC复发率降低41%，死亡率降低33%。MOSAIC试验报道FOLFOX4方案（5-FU/LV联合奥沙利铂）较单用氟嘧啶具有5.3%的3年无病生存绝对优势，且10年总生存获益主要局限于III期患者。

然而长期幸存者仍面临SPMs风险，特别是第二结直肠肿瘤。Du等人2022年对42项研究150万CRC幸存者的荟萃分析显示SPMs标准化发病率比(SIR)为1.15，第二CRC的SIR持续升高。

Methods

这项回顾性、基于人群的队列研究纳入2010-2022年间接受手术治疗的18,383例II-III期CC患者。根据三种辅助治疗方案分组：①无化疗；②单用氟尿嘧啶或卡培他滨；③氟尿嘧啶/卡培他滨联合奥沙利铂。采用国家癌症登记数据计算SPMs的标准化发病率比(SIRs)。

数据来源于1977年建立的捷克国家癌症登记处(CNCR)和2010年运行的国家报销医疗服务登记处。统计分析通过Stata/IC 15.1完成，SIR计算采用Poisson分布假设，累计发生率函数考虑竞争风险。

Results

中位随访11.5年的分析显示，奥沙利铂组患者SPMs总体风险最高(SIR=1.5;95%CI:1.4-1.6)，显著高于无化疗组(SIR=1.1)和非奥沙利铂化疗组(SIR=1.1)。这种风险升高在II期(SIR=1.7)和III期(SIR=1.5)患者中均持续存在。

10年累计发生率分析显示：奥沙利铂组达14.6%，非奥沙利铂化疗组12.5%，无化疗组11.0%。奥沙利铂治疗患者第二结肠癌风险最高(SIR=2.2)。

部位特异性分析显示：

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  结直肠第二癌：奥沙利铂组SIR=2.2，非奥沙利铂组SIR=1.3，无化疗组SIR=1.5
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  肺癌：III期患者奥沙利铂组SIR=1.6
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  膀胱癌：II期患者奥沙利铂组SIR=3.3
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  前列腺癌：奥沙利铂组SIR=1.4
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  卵巢癌：奥沙利铂组SIR=2.4
  非黑色素瘤皮肤癌风险在氟嘧啶单药组和无化疗组降低，奥沙利铂组与普通人群相当。

Discussion

标准术后治疗方案的选择为研究不同化疗药物的长期效应提供了独特机会。基于人群数据，奥沙利铂联合方案患者SPMs风险最高，尤其在结直肠、前列腺和肺癌方面。

奥沙利铂在CRC治疗中至关重要，但其长期影响值得关注。Linares等人2023年研究发现奥沙利铂在停药后长期存在于癌症相关成纤维细胞中，通过激活TGF-β信号通路分泌periostin等促瘤因子，可能促进第二CRC发展。Stojanovska等证明奥沙利铂处理增加HMGB1表达，诱导TLR4阳性免疫细胞形态变化，改变肠道菌群（减少Parabacteroides和Prevotella1，增加Prevotella2和Odoribacter），并抑制TLR7、TLR9和H2-D1表达，表明其通过氧化损伤相关分子模式和抗原呈递机制介导免疫抑制和微生物群改变效应。

与SEER登记研究相比，本研究首次区分化疗方案类型进行分析。Green等人基于Intergroup 0089试验的3278例患者发现第二结肠癌5年累计发生率1.5%(SIR=1.6)。Teufel等人研究显示FOLFOX组SPMs风险低于FUFOL组(6.1% vs 13.9%)，但缺乏多变量分析显著性。

本研究超过18,000例患者队列和11.5年随访期提供了强大的统计效能，且包含未接受系统辅助治疗的患者作为内对照。但回顾性研究设计存在选择偏倚和残留混杂风险，缺乏遗传易感性、生活方式、合并症和社会经济状态等数据，也未报告化疗剂量强度和持续时间等治疗具体变量。

Conclusions

CC幸存者，特别是接受奥沙利铂为基础化疗的患者，发生SPMs的风险显著升高。这些发现强调需要权衡奥沙利铂方案的获益与长期影响，建议结合初始癌症特征和治疗史进行风险分层和个体化生存计划，优化异时性肿瘤的随访和筛查。

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Tomas Buchler：概念化、调查、原稿撰写、验证、审阅编辑、项目管理、监督；Monika Ambrozova：概念化、调查、审阅编辑、数据管理、形式分析、方法论；Ondrej Majek：概念化、调查、审阅编辑、形式分析、数据管理、方法论；Tereza Dianova：概念化、调查、方法论、审阅编辑、形式分析、数据管理；Petr Klika：概念化、调查、方法论、审阅编辑、形式分析、数据管理；Ladislav Dusek：概念化、审阅编辑、验证、项目管理、监督、资源。