法国UroCCR队列揭示肾癌种族差异：组织学分布、临床结局及分子基础的全景研究

本研究基于法国全国性UroCCR队列（n=9404），首次在欧洲全民医疗体系中系统揭示黑人与非黑人群在肾细胞癌（RCC）组织学亚型分布、临床特征及转录组层面的显著差异。黑人患者更易罹患乳头状RCC（PRCC）、易位性RCC（TRCC）及富马酸水合酶缺陷型RCC（FH-deficient RCC），且诊断年龄更轻、肿瘤分期更早。转录组分析发现白人非瘤肾组织脂生成通路激活，而黑人呈现血红蛋白与炎症通路富集。该研究为 ancestry-informed RCC精准诊疗提供重要依据。

　　

引言

肾细胞癌（RCC）是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，其发病率、预后及治疗反应存在显著的种族差异。既往研究多基于美国数据库（如SEER），发现透明细胞RCC（ccRCC）在白人中高发，而乳头状RCC（PRCC）、易位性RCC（TRCC）和富马酸水合酶缺陷型RCC（FH-deficient RCC）等在黑人中更为常见。然而，这些差异在欧洲人群尤其是全民医疗保障体系中的特征尚不明确。法国拥有多元种族人口和均质化医疗系统，为开展相关研究提供了独特条件。

材料与方法

本研究数据来源于法国国家肾癌注册数据库UroCCR（NCT03293563），时间跨度为1987至2024年。最终纳入9404例接受肾切除术的患者，其中黑人338例，非黑人9066例。种族分类基于临床病历记录。排除标准包括：未明确诊断、种族未知、组织学亚型不明确或罕见病例（n<30）等。收集的变量涵盖人口学特征、合并症、肿瘤病理参数及生存数据。采用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）和TCGA数据库中的正常肾组织批量RNA测序数据，分析种族间的转录组差异。统计学处理使用R语言，采用Fisher精确检验、Cox比例风险模型等进行差异分析和生存评估。

结果

队列特征与种族分布

最终队列包含16种RCC亚型和3种良性肾脏病变。ccRCC占比最高（68%），其次为PRCC（12.3%）和嫌色细胞RCC（ChRCC，7.2%）。黑人患者中ccRCC比例显著较低（47.6% vs. 68.8%），而PRCC（23.1% vs. 11.8%）、TRCC（2.1% vs. 0.6%）、FH-deficient RCC（0.6% vs. 0.1%）以及肾髓质癌（RMC，0.3% vs. 0%）均更为常见。此外，黑人中单纯性肾囊肿（SKC）和血管平滑肌脂肪瘤（AML）的发生率也更高。

临床特征差异

黑人患者确诊年龄更轻（中位58岁 vs. 63岁），且这一趋势在所有主要亚型中均保持一致。黑人群体中肥胖（BMI>30 kg/m²）、糖尿病、慢性肾脏病（CKD）和血液透析比例更高，但吸烟及抗凝药物使用率较低。肿瘤学特征方面，黑人患者更多表现为早期病变（T1–T2期占比85.2% vs. 71.8%），接受肾部分切除术的比例更高（70.6% vs. 62.3%），同时远处转移率更低（M1期占比2.9% vs. 8.0%）。

生存分析

尽管黑人患者无远处复发生存期（DRFS）更长（风险比HR=0.54，p=0.019），但在多因素调整后，种族并未成为独立预后因素。不同组织学亚型的生存差异显著，例如集合管癌（CDC）预后最差，中位疾病特异性生存（DSS）仅2.8年，而ccRCC为18.6年。肥胖仅在ccRCC患者中显示“肥胖悖论”现象，即与更好的DSS相关。

分子机制探讨

通过分析20例黑人和30例白人受伤肾组织的snRNA-seq数据，发现白人肾上皮细胞中脂生成和缺氧相关通路（如ADIPOQ、ADIPOR2表达上调）显著激活；而黑人则表现为炎症趋化因子信号和血红蛋白复合物相关基因（如HPR、ACOT1）富集。TCGA正常肾组织数据也验证了ACOT1在黑人中表达上调，ADIPOR2在白人中高表达的现象。

讨论

本研究首次在欧洲全民医疗背景下全面揭示RCC的种族差异格局，证实黑人患者不仅非ccRCC亚型比例更高，且兼具更年轻的发病年龄和更早期的肿瘤分期。转录组分析提示，种族特异的微环境差异（如白人脂代谢活跃、黑人炎症背景突出）可能为亚型易感性提供分子基础。值得注意的是，在排除了医疗可及性差异后，种族本身并非生存的独立决定因素，这与美国基于不平等医疗背景的研究结论形成对比。

结论

本研究从流行病学到分子层面系统阐述了RCC的种族差异特征，强调在精准医学时代需重视祖先背景对RCC亚型分布和生物学行为的影响。研究成果支持在RCC诊断、分类及治疗策略中整合种族信息，并为未来开展 ancestry-informed 的临床与转化研究奠定基础。