屏障免疫中2型固有淋巴细胞的组织特异性调控与功能多样性研究

本文综述了2型固有淋巴细胞(ILC2)在不同屏障组织中的功能多样性及调控机制。研究人员系统分析了ILC2在胃、肠、肺和皮肤等组织中的特异性激活途径、效应功能及其与微生物群的相互作用，揭示了ILC2在维持组织稳态和介导疾病中的双重作用，为靶向ILC2的免疫治疗策略提供了重要理论依据。

　　

在人体与外界环境接触的第一道防线上，黏膜组织和皮肤不断面临着各种抗原的挑战。这些屏障组织中的免疫细胞扮演着守卫者的角色，其中2型固有淋巴细胞(ILC2)作为先天免疫系统的重要成员，近年来受到越来越多关注。这些细胞最初被发现是过敏免疫的中心介质，但随着研究的深入，科学家们发现它们的功能远不止于此——它们参与组织修复、维持黏膜完整性，甚至还与微生物群保持着密切的对话。

然而，事情并非总是如此美好。当ILC2s过度激活或功能失调时，它们就从保护者变成了破坏者，导致慢性炎症、组织纤维化等一系列病理过程。更复杂的是，不同组织中的ILC2s表现得像是具有不同性格的个体：在肺部、肠道、皮肤和胃中，它们对激活信号的反应方式、产生的效应分子以及最终的功能输出都存在显著差异。这种组织特异性使得研究人员必须像侦探一样，在每个组织中逐一揭示ILC2s的行为模式。

为了深入理解ILC2s在生理和病理条件下的双重角色，Mitsuki Ito、Yunzi Yan和Naoko Satoh-Takayama等研究人员在《International Immunology》上发表了这篇综述文章，系统总结了ILC2s在不同屏障组织中的功能多样性及其调控机制。

研究人员通过文献综述和实验数据整合，主要运用了免疫细胞分离与表征、细胞因子检测、基因表达分析、动物模型研究以及单细胞RNA测序等技术方法。其中部分人类样本来源于临床患者组织。

不同组织中ILC2s的免疫生物学特性

研究表明ILC2s的激活主要受到上皮细胞来源的细胞因子调控，包括IL-33、IL-25和TSLP等警报素。这些细胞因子的表达模式和ILC2s对其反应性在不同组织中差异显著。在肺部，IL-33能强力激活ILC2s应对病毒感染和过敏原暴露；在胃部，IL-33由Sca1⁺Ly6C⁺CD140a⁺成纤维细胞产生，在微生物刺激下激活ILC2s；而在小肠和皮肤中，IL-33受体ST2表达相对较低。IL-25主要由肠道的簇细胞产生，在小肠寄生虫感染中激活ILC2s；TSLP则在肺和皮肤中对ILC2s的维持和激活起关键作用。此外，胃部ILC2s高表达IL-7Rα，皮肤ILC2s独特高表达IL-18Rα，这些发现揭示了组织微环境对ILC2s特性的塑造作用。

除了细胞因子，ILC2s的反应还受到激素、神经肽、脂质介质和微生物代谢物的精细调控。雄激素通过雄激素受体信号抑制ILC2功能，在肺、皮肤和胃中减轻2型炎症；雌激素则通过促进上皮细胞释放IL-33间接增强ILC2活性。神经肽如NMU增强肠道和肺ILC2s的细胞因子产生，而CGRP则抑制ILC2增殖和IL-13 production。脂质介质中，半胱氨酰白三烯刺激ILC2s产生2型细胞因子，前列腺素和短链脂肪酸则发挥双向调节作用。

ILC2s在免疫应答和组织稳态中的关键细胞因子输出

ILC2s通过产生IL-5、IL-13和AREG等效应细胞因子发挥功能。IL-5主要负责嗜酸性粒细胞的激活和招募，在不同组织中既有病理作用也有生理功能。在肺和皮肤，IL-5促进炎症反应；在胃肠道，IL-5组成型产生维持嗜酸性粒细胞稳态，并支持B1细胞分化和T细胞非依赖性的IgA production。IL-13则主要调控上皮防御，诱导黏液分泌，促进杯状细胞和簇细胞分化，在寄生虫清除中发挥关键作用。同时，IL-13还参与组织重塑和修复，但过度反应会导致病理纤维化。AREG通过结合EGFR促进组织修复，在急性炎症中有益，但在慢性炎症中可能促进上皮-间质转化和纤维化。

ILC2s与微生物的相互作用

研究发现ILC2s与多种微生物存在密切互动，包括共生菌、病原菌、病毒和寄生虫。皮肤中，新生儿期暴露于表皮葡萄球菌能通过IAld诱导TSLP产生， priming ILC2s增强其成年后的应答能力。肺部ILC2s在流感病毒感染中通过产生AREG促进组织修复，但在RSV或鼻病毒感染中过度激活导致气道阻塞。胃部ILC2s被Muribaculaceae科的YL27菌通过乙酸激活，后者通过GPR43作用于胃成纤维细胞诱导IL-33产生。幽门螺杆菌感染激活胃ILC2s，促进IL-5和IL-13产生，支持组织保护和IgA production。艰难梭菌感染中，上皮损伤触发IL-33依赖性ILC2激活，增强上皮屏障功能。寄生虫感染中，ILC2s在不同组织协调抗寄生虫免疫，肠道中通过"weep and sweep"机制驱虫，肺部通过激活M2巨噬细胞清除寄生虫。

ILC2s在过敏性疾病作为2型炎症的协调者

ILC2s在过敏性疾病中扮演关键角色。在过敏性气道疾病如哮喘中，ILC2s快速激活产生IL-5和IL-13，导致嗜酸性粒细胞浸润、气道高反应性和黏液分泌过多。严重哮喘患者中IL-5/IL-13-producing ILC2s数量显著增加，且对皮质醇激素抵抗，特别是当通过TSLP或IL-7 signaling pathways激活时。在特应性皮炎中，ILC2s通过产生IL-5和IL-13促进嗜酸性粒细胞招募和皮肤炎症，上游激活由TSLP和IL-18介导。

ILC2s在胃肠道疾病中平衡修复与病理

ILC2s在胃肠道疾病中表现出促炎和抗炎的双重功能。在DSS诱导的结肠炎模型中，ILC2s促进上皮修复和疾病缓解，但过度激活会加重炎症。在人类胃肠道黏膜中，ILC2s在健康状态下频率较低，但在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的病变肠道黏膜中频率增加。在嗜酸性食管炎中，ILC2s来源的AREG促进异常上皮重塑加重疾病。在胃肠道癌症中，ILC2s表现出双重角色：在胃癌中，簇细胞和ILC2s之间的正反馈环路驱动胃化生和肿瘤形成；在结直肠癌中，ILC2相关基因特征与改善的生存率相关，ILC2来源的IL-9通过激活CD8⁺ T细胞抑制肿瘤，但PD-1信号可能促进肿瘤进展。

研究表明，ILC2s是具有双重角色的免疫细胞，既参与宿主防御和组织修复等生理过程，其过度激活又可能驱动炎症和加重疾病。虽然ILC2s具有共同特征，如被警报素激活和产生2型细胞因子，但它们的主导激活信号和功能输出因组织环境而异，表明ILC2s适应局部信号并在不同组织中履行特定功能。

尽管ILC2s曾被认为不受微生物群影响，但新证据表明共生微生物和病原体包括病毒、寄生虫和细菌都能激活ILC2s。应对这些刺激，ILC2s启动保护性免疫反应有助于维持宿主稳态，但在失调条件下也可能促进疾病进展。

在ILC2靶向治疗方面，涉及ILC2s的2型免疫在过敏和纤维化等多种疾病中起关键作用，许多针对2型细胞因子的疗法正在开发中。然而，由于警报素和2型细胞因子也调控其他免疫细胞包括Th2 cells，选择性靶向ILC2s仍然具有挑战性。此外，由于2型应答对病原体清除和组织完整性至关重要，不加选择地抑制这些通路可能损害保护性免疫。

未来的研究应进一步阐明ILC2s的背景依赖性调控，并设计精细的免疫调节策略，在抑制致病性2型反应的同时不损害组织稳态或宿主防御。认识ILC2s的这种双重性可能指导开发增强其保护功能同时限制其致病潜力的干预措施。