综述：益生菌和微生物组衍生代谢物在癌症治疗中的整合：机制见解、多组学策略和临床潜力

这篇综述系统探讨了益生菌及其代谢产物在癌症防治中的多维度作用机制，包括调节肠道菌群（SCFAs）、抑制病原体（如细菌素）、增强免疫应答（sIgA、T细胞活化）及表观遗传调控（HDAC抑制）。文章强调多组学技术（基因组学、代谢组学）在解析益生菌-宿主互作中的关键作用，并指出其作为精准肿瘤治疗辅助策略的临床潜力与当前挑战（如菌株特异性、标准化缺失）。

　　

引言

人类肠道微生物组被视为代谢平衡、免疫调节和上皮屏障完整性的关键决定因素。肠道菌群失衡可能导致促炎免疫反应及癌症等疾病进程。益生菌作为活微生物，通过调节肠道菌群发挥健康益处，其在癌症预防和治疗中的潜力日益受到关注。益生菌种类多样，包括乳杆菌（Lactobacillus）、双歧杆菌（Bifidobacterium）、肠球菌（Enterococcus）等细菌以及酵母菌如酿酒酵母（Saccharomyces）。其组成和丰度受年龄、饮食、药物等因素影响。

短链脂肪酸代谢物

短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸、丙酸和丁酸，是膳食纤维经厌氧肠道细菌发酵的主要终产物。它们作为饮食组成、肠道微生物活性和宿主能量代谢的关键接口。SCFAs积累导致肠道pH下降，创造有利于益生菌生存的环境。丁酸和乙酸分别是结肠上皮和外周组织的重要能量来源。丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）实现基因表达的表观遗传调控，发挥抗癌、化学预防、神经保护和抗炎活性。此外，丁酸还作为信号分子通过G蛋白偶联受体（GPCRs）相互作用，促进对共生微生物的免疫耐受并增强肠道内病原体防御。

益生菌与抗菌活性机制

益生菌通过多种机制发挥治疗作用：

微生物组调节

益生菌通过调节肠道菌群的数量、多样性和组成发挥作用。例如，乳杆菌菌株可调节肠道细菌平衡，促进有益代谢物如SCFAs的产生。这种调节对代谢健康产生积极影响，并在溃疡性结肠炎、克罗恩病和癌症治疗中具有潜在应用。

病原体抑制

益生菌通过产生细菌素等抗菌肽直接抑制竞争菌株。细菌素通过靶向和破坏易感细菌的细胞包膜发挥作用，如形成胞质膜孔导致必需离子和代谢物泄漏，或抑制细胞壁合成。益生菌还可抑制病原体粘附，通过抑制群体感应信号分子（如自诱导剂-2）下调宿主细胞粘附基因表达。

胃肠道防御增强

益生菌通过调节黏膜免疫反应增强胃肠道免疫防御。其定植增强分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的产生，这是黏膜免疫的关键组成部分。益生菌相关分子模式通过模式识别受体被宿主树突状细胞识别，进而处理并呈递益生菌衍生抗原给CD4 T细胞，间接激活调节性T细胞（Tregs），促进B细胞免疫球蛋白类别转换，增加sIgA分泌。

免疫佐剂

益生菌作为免疫调节佐剂增强先天和适应性免疫反应。例如，布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）可增强抗体（包括IgA、IgG和IgM）产生，并在小鼠模型中作为佐剂。益生菌的健康促进效应归因于其重塑肠道菌群、刺激抗体和抗菌肽产生、维持微生物平衡和调节免疫功能的能力。

益生菌与癌症

益生菌在肿瘤性疾病管理和预防中展现出显著潜力，主要通过产生生物活性代谢物和必需营养素。肠道菌群组成改变与癌症风险相关，用特定益生菌菌株替代病原微生物显示出癌症预防前景。

结直肠癌（CRC）

研究表明，肠道菌群失调与CRC发展相关。益生菌通过产生有益代谢物、诱导免疫耐受和抑制病原体发挥保护作用。例如，乳杆菌属抑制肿瘤相关蛋白和多胺；特定物种如 casei 乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等增强IL-12产生。芽孢杆菌属抑制ErbB2/ErbB3信号传导。丁酸通过上调促凋亡Bak基因表达和下调抗凋亡Bcl-XL基因诱导凋亡，并通过增强抗氧化活性抑制活性氮物种（RONS）形成。

尿路上皮细胞癌（UCC）和膀胱癌（BC）

研究表明，口服乳杆菌益生菌有助于减少UCC复发。它们通过结合与癌症相关的有害化合物（如镉、重金属和农药）并帮助清除它们发挥作用。乳杆菌物种（特别是 casei 乳杆菌和鼠李糖乳杆菌GG）通过刺激中性粒细胞细胞因子分泌、促进树突状细胞成熟和激活抗原特异性细胞毒性T细胞增强免疫反应。

转移性黑色素瘤

转移性黑色素瘤与肠道菌群组成相关，影响小鼠模型中的免疫治疗反应。特定益生菌物种如长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、气球菌（Collinsella aerofaciens）和屎肠球菌（Enterococcus faecium）增强转移性黑色素瘤患者的抗肿瘤免疫力。皮肤微生物组（主要是厚壁菌门）也在致癌作用和病原体入侵中起保护作用。

乳腺癌

乳腺癌易感性受哺乳期间有益乳酸菌丰度和整体微生物组成调节。细菌群体感应肽（如来自枯草芽孢杆菌的PhrG、来自米蒂链球菌的CSP和来自大肠杆菌的EDF）影响肿瘤细胞增殖、血管生成和转移过程。发酵豆奶表现出化学预防活性，归因于其高异黄酮含量；双歧杆菌发酵豆奶尤其有效，产生高浓度的异黄酮苷元，在啮齿动物模型中抑制乳腺致癌作用。

食管癌（EC）和胃癌（GC）

EC和GC患者常因营养不良相关并发症而死亡风险升高。营养干预，特别是通过管饲的肠内营养（EN），是降低死亡风险和缓解临床症状的有效治疗方法。益生菌和EN联合治疗增强GC患者的免疫功能，显著提升血清促炎细胞因子（IL-6、IL-8和TNF-α）水平。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）能够改变胃微生物组组成，可能加剧包括胃癌发生在内的H. pylori相关病理。益生菌通过竞争性排除肠道病原体、刺激sIgA产生、调节细胞因子mRNA表达、增强黏蛋白和细菌素合成以及调节微生物群落动态发挥有益作用。

头颈癌

在头颈癌治疗中，某些益生菌如嗜酸乳杆菌和双歧杆菌显示减轻放疗和顺铂治疗毒性的潜力。益生菌通过增强上皮免疫反应、促进细胞因子产生和促进口腔微生物群恢复支持口腔黏膜屏障完整性，这些在患者中常被破坏。

肝细胞癌（HCC）

肝脏约70%的血液供应来自肠道循环，使其直接暴露于肠道菌群及其代谢物。因此，肠道微生物组组成或活动的改变可显著影响肝脏免疫细胞功能。共生菌促进初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，这些胆汁酸通过肠肝循环被重新吸收，可能有助于肝癌发生。益生菌通过解毒致癌物（如黄曲霉毒素B1）起保护作用。特定菌株组合（如鼠李糖乳杆菌LC705和费氏丙酸杆菌谢尔曼亚种）降低尿液中黄曲霉毒素-DNA加合物水平，这是肝癌风险的公认生物标志物。

肺癌

癌症以不受控制的细胞增殖、侵袭性和转移潜力为特征。对于晚期肿瘤，全身化疗是最广泛使用的治疗策略。化疗常伴有恶心、呕吐和腹泻等不良反应。给予丁酸梭菌（Clostridium butyricum）通过促进肠黏膜修复、维持肠道稳态和减轻炎症缓解肺癌患者化疗诱导的腹泻。丁酸梭菌产生的丁酸支持有益肠道微生物（如双歧杆菌和乳杆菌）生长，并可能通过增加CD8⁺ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润和激活增强抗肿瘤免疫反应。

口腔癌

益生菌作为常规癌症治疗（如化疗和免疫治疗）的辅助剂出现，主要通过调节黏膜免疫反应。植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）调节细胞存活和凋亡的关键分子通路通过调节MAPK和PTEN基因表达。植物乳杆菌可上调PTEN mRNA同时下调KB口腔癌细胞中的MAPK mRNA。唾液乳杆菌REN抑制人舌鳞状细胞癌的增殖，下调COX-2基因表达，这由PTGS2编码。

妇科癌症

微生物组与妇科癌症之间的关系已被许多研究证实。益生菌在减轻妇科癌症患者辐射诱导的腹泻方面显示有效性。乳杆菌通过各种机制对阴道健康有益。不同乳杆菌菌株对阴道健康有特定效应。益生菌还报道对HPV治疗有影响。益生菌还可改变妇科肿瘤的肿瘤微环境。因此，肠道和阴道微生物组可能与不同妇科癌症如宫颈癌、子宫癌和卵巢癌相关。

宫颈癌

宫颈癌主要与HPV持续感染相关。阴道菌群（VBM）组成在调节HPV结局中起关键作用，以加氏乳杆菌为主导与改善HPV清除相关。在宫颈癌晚期，放疗仍是主要治疗方式。益生菌干预，特别是含乳杆菌物种的干预，被提出作为缓解癌症患者化疗和放疗诱导腹泻的有效策略。阴道菌群在HPV感染相关的宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈癌进展中起关键作用。

子宫癌

阴道菌群失调被视为盆腔炎性疾病（PID）的促成因素，这种情况与发生子宫内膜癌的风险增加相关。特别是细菌性阴道病（BV）与PID易感性增加强烈相关。在接受子宫癌放疗的患者中，上皮损伤常导致组织萎缩，乳杆菌丰度减少加剧这种情况。阴道微生物组与子宫内膜癌的组织学亚型和分级相关。

卵巢癌

卵巢癌的早期表现常模仿胃肠道症状。上生殖道（包括输卵管）的慢性炎症与卵巢癌发生有关，BV相关微生物被确定为关键风险因素。胃肠道菌群破坏调节关键卵巢癌疗法（如CpG寡核苷酸免疫疗法和铂类化疗）的疗效。BV也与不良妊娠结局相关，并涉及一系列生殖健康并发症。

白血病

急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）是白血病的主要亚型。化疗和抗生素治疗常破坏肠道菌群，损害黏膜完整性和免疫稳态，可能导致肠道炎症。靶向治疗策略——如益生菌补充、粪便微生物移植和微生物组调节饮食——正在被探索作为缓解这些不良反应的有希望干预措施。研究表明，某些乳杆菌菌株（如鼠李糖乳杆菌、副干酪乳杆菌和棒状乳杆菌）具有抗白血病活性。罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）激活TNF介导的凋亡通路在髓系白血病衍生细胞中。肠道菌群通过影响肠道屏障完整性在AML进展中起作用。丁酸等微生物代谢物修复AML小鼠模型中的肠道屏障损伤并减少LPS易位。

益生菌生物合成基因簇和代谢物的计算策略

益生菌在癌症预防中的功能性强力受其合成由 distinct 生物合成基因簇（BGCs）编码的生物活性代谢物能力影响。计算生物学和系统级注释工具的进展彻底改变了我们对益生菌菌株遗传和代谢 repertoire 的理解。这些生物信息学平台允许基因组挖掘、代谢通路重建和代谢物表征——从而提供益生菌-宿主-肿瘤互作的机制见解。

益生菌生物合成基因簇的基因组挖掘

鉴定编码次级代谢物（如细菌素、SCFAs和维生素）的基因簇是理解益生菌对肿瘤抑制贡献的核心。 among 最广泛使用的工具是 antiSMASH（抗生素和次级代谢物分析壳），它能够高通量检测和分类益生菌基因组中的BGCs。并行地，BAGEL（细菌素基因组挖掘工具）用于注释核糖体编码的抗菌肽（AMPs），特别是细菌素，其对癌细胞和肿瘤相关微生物群具有选择性细胞毒性。

使用KEGG、UniProt和MetaCyc进行通路注释

益生菌基因到代谢通路的功能映射可通过KEGG（京都基因和基因组百科全书）数据库实现。KEGG基于 orthology 的注释促进基因产物分配到关键生物合成模块，如脂肪酸生物合成、SCFA代谢、胆汁酸转化和叶酸生物合成。UniProtKB/Swiss-Prot数据库提供微生物酶的手动策划数据，包括BSH、谷胱甘肽过氧化物酶和叶酸合酶，已知由益生菌菌株表达并涉及免疫调节和致癌物解毒。

通过HMDB和METLIN进行代谢物鉴定和注释

益生菌产生的代谢物的注释对于建立基因簇与生物活性之间的联系至关重要。人类代谢组数据库（HMDB）和METLIN提供在粪便、血浆或组织活检中检测到的微生物和宿主衍生代谢物的结构、光谱和生化数据。例如，SCFAs如丁酸、乙酸和丙酸——调节炎症、表观遗传调控和肠道上皮完整性——通常在HMDB条目中被识别并与癌症患者的临床结果相关。

多组学整合和系统生物学平台

为解读益生菌、其代谢物和宿主癌症通路之间复杂互作，多组学整合至关重要。Cytoscape、MetaboAnalyst和iPath3.0等平台可视化转录组、代谢组和微生物互作网络。此外，MicrobiomeAnalyst和QIIME2等工具分析16S rRNA数据以探索肿瘤负荷与健康队列中的微生物群落变化和功能基因富集。

临床意义的整合计算方法

生物信息学在益生菌研究中的整合为开发精准肿瘤学干预 holds promise。新兴方法包括使用深度学习模型从基因簇架构预测代谢物生物活性、用于菌株工程的CRISPR-Cas系统以及基于个体癌症风险谱定制益生菌方案的个性化微生物组分析。此外，使用基于约束的代谢建模（如COBRA Toolbox）映射代谢物通量可以指导具有协同抗癌效应的益生菌联盟的合理设计。

肿瘤学中益生菌研究的局限性

尽管有 promising 发现，益生菌在肿瘤学中的研究面临重大限制，值得谨慎解释。临床研究常受小样本量和不一致设计限制。此外，景观由非随机、病例对照或动物研究主导，很少有前瞻性随机试验可用——特别是在免疫治疗背景下——使得难以推断因果效应。患者微生物组的变异性进一步复杂化问题。个体间肠道菌群组成的差异可能导致对同一益生菌菌株的显著不同反应，并且细菌群落的变化常是短暂的，减少长期疗效。临床翻译的技术障碍也阻碍：口服益生菌面临如GI分解、差生物利用度和实现特定肠道 compartment 靶向递送的挑战。

结论

益生菌和微生物组衍生代谢物作为肿瘤学中有希望的调节剂正在获得关注，来自实验和临床数据的支持日益增长。新兴证据突出益生菌菌株（特别是乳杆菌和双歧杆菌）在调节肠道菌群以发挥抗菌和抗癌效应中的深远作用。补充这些见解，最近对633名CRC患者的荟萃分析发现益生菌补充显著降低放化疗诱导腹泻的发生率（RR = 0.51; 95% CI: 0.38–0.68; P < 0.001），证明在肿瘤护理中的重要支持作用。此外，积累证据强调肠道菌群如何增强癌症治疗疗效。机制包括免疫激活、药物代谢调节和肿瘤微环境重塑——将“冷”肿瘤转变为更免疫应答的“热”肿瘤。多组学方法对于 unraveling 这些互作至关重要。总之，这些见解不仅说明益生菌在减少GI毒性中的支持作用，而且其通过表观遗传效应、免疫调节和与治疗剂互作主动调节肿瘤生物学的潜力。本研究的新颖性在于其整合合成这些机制——将益生菌突出为肿瘤学中基于精准的可持续辅助剂，而非 mere 补充剂。然而，微生物生态系统与宿主病理生理学之间 intricate 串扰仍是关键知识 gap。益生菌菌株、给药方案和研究设计的变异性妨碍再现性。纳入多组学见解、大规模随机对照试验和更清晰的机制理解对于克服这些障碍至关重要。总体而言，益生菌在GI癌症的预防和治疗中显示出相当大的潜力。然而，需要进一步研究以 fully 理解其效应背后的机制，并开发更精确、有效的基于益生菌的疗法 tailored 到不同癌症类型。未来研究应拥抱深度多组学方法——包括基因组学、代谢组学和微生物组分析——以 uncover 益生菌、宿主代谢和肿瘤生物学之间的复杂互作。 alongside 此，设计匹配个体独特微生物组和免疫谱的个性化益生菌策略至关重要。 rigorous 临床试验也关键以确认其治疗疗效和减少治疗相关副作用的能力。同等重要的是创建可持续、可再现的益生菌配方，使用标准化菌株和递送系统确保生态安全、监管合规和广泛临床可及性。通过整合机制见解与临床应用，益生菌可能超越支持角色演变为肿瘤学中精确的、微生物组驱动的治疗剂。