Wuzi Yanzong Pill通过MAPK-MMPs通路调节肠道菌群-短链脂肪酸轴改善鱼藤酮诱导的帕金森病样神经毒性

本研究聚焦于鱼藤酮暴露诱导的帕金森病（PD）样病理改变，探讨了传统中药Wuzi Yanzong Pill（WYP）的多靶点神经保护机制。通过综合运用行为学测试、分子生物学技术、肠道菌群分析和短链脂肪酸（SCFA）含量测定，研究发现WYP不仅能抑制MAPK-MMPs通路激活、修复血脑屏障（BBB）完整性，还能调节肠道微生态平衡，为PD的干预提供了新策略。

　　

在 neurodegenerative diseases（神经退行性疾病）研究领域，帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为第二大常见神经退行性疾病，其发病机制与多巴胺能神经元丢失、神经炎症和肠道微生态失调密切相关。环境毒素鱼藤酮（rotenone）是一种广泛使用的农业杀虫剂，可通过抑制线粒体复合物I（mitochondrial complex I）活性，诱发氧化应激和α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集，从而模拟出与人类散发性PD高度一致的病理特征。近年来，越来越多的证据表明，鱼藤酮可通过破坏肠-脑轴（gut-brain axis）功能，引发系统性炎症反应，并进一步加剧中枢神经系统的损伤。然而，鱼藤酮如何通过具体分子通路影响肠-脑双向通讯，以及如何有效干预这一过程，仍是当前研究的难点和热点。

传统中药Wuzi Yanzong Pill（WYP，五子衍宗丸）由五种草药组成，长期以来被用于生殖系统疾病的治疗。近年研究发现，WYP在神经保护方面也表现出潜力，其机制可能与调节PI3K/Akt信号通路、内质网应激和抗氧化反应有关，但其是否能够通过调节肠-脑轴改善PD样病理尚不明确。

在此背景下，研究人员在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上发表了一项研究，系统探讨了WYP在鱼藤酮诱导的PD模型中的多靶点保护作用及其机制。该研究通过建立鱼藤酮暴露小鼠模型，综合运用了行为学测试（包括步态分析、pole test和hanging test）、免疫荧光染色、透射电镜观察、酶联免疫吸附测定（ELISA）、定量聚合酶链反应（qPCR）、Western Blot、16S rRNA肠道菌群测序以及短链脂肪酸（SCFAs）的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析等技术，从整体动物行为到分子机制，从中枢神经系统到肠道微环境，全面揭示了W藤酮的神经毒性机制及WYP的保护作用。

研究结果显示，鱼藤酮暴露导致小鼠体重显著下降、运动协调能力受损，并伴有黑质区多巴胺能神经元（TH⁺）的丢失。同时，鱼藤酮激活了小胶质细胞（Iba-1⁺）和星形胶质细胞（GFAP⁺），促进了促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和氧化应激标志物（iNOS、COX2）的表达。此外，鱼藤酮破坏了血脑屏障（BBB）的完整性，表现为紧密连接（TJ）蛋白（如ZO-1、occludin、claudin-5）的降解和Evans blue泄漏，这一过程与MAPK-MMPs通路（p-P38、p-JNK的上调）的激活密切相关。

在肠道方面，鱼藤酮引起了炎症细胞浸润、SCFAs水平降低以及肠道菌群失调，表现为Chao1指数下降、Firmicutes和Bacteroidota等菌门相对丰度异常。而WYP干预则显著逆转了上述病理改变：它不仅改善了运动功能障碍、恢复了TH⁺神经元数量，还抑制了神经炎症反应、修复了BBB超微结构，并上调了TJ蛋白的表达。更为重要的是，WYP调节了肠道菌群结构，提高了SCFAs（如乙酸、丙酸、丁酸）的水平，降低了结肠中促炎因子的表达。

机制研究表明，WYP通过抑制MAPK信号通路（p-P38、p-JNK、p-ERK）的激活，进而下调基质金属蛋白酶（MMP2/MMP9）的表达，最终减轻了神经炎症和BBB损伤。同时，WYP还通过调节肠道菌群-SCFAs轴，改善了外周免疫微环境，间接抑制了中枢炎症反应。

这项研究的结论部分强调，鱼藤酮通过诱导MAPK-MMPs通路激活、破坏BBB完整性以及扰乱肠道菌群-SCFAs轴，从而引发PD样病理改变。而WYP作为一种多靶点干预策略，能够同时调节中枢和外周通路，抑制神经炎症、修复BBB、改善肠道微生态，为PD的防治提供了新的思路。其重要意义在于首次系统阐明了WYP通过肠-脑轴发挥神经保护作用的机制，为传统中药在神经退行性疾病中的应用提供了实验依据，也为开发基于gut-brain axis互作的PD治疗策略奠定了理论基础。