硒代蛋氨酸通过激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制玉米赤霉烯酮诱导的兔肾自噬与凋亡

本研究针对霉菌毒素玉米赤霉烯酮（ZEA）引发的肾毒性问题，探讨了硒代蛋氨酸（SeMet）的保护作用及机制。研究人员通过动物实验发现，SeMet能有效恢复PI3K/Akt/mTOR信号通路活性，调控自噬与凋亡关键蛋白表达，显著减轻ZEA导致的肾脏结构损伤、纤维化及炎症反应，其中0.35 mg/kg剂量效果最优，为防治ZEA中毒提供了新策略。

　　

在农业生产和粮食储存过程中，霉菌污染是一个全球性的难题，其中由镰刀菌产生的玉米赤霉烯酮（Zearalenone, ZEA）更是一种常见的霉菌毒素。ZEA不仅污染谷物和饲料，导致经济损失，还会通过食物链进入人体和动物体内，引发多器官损伤，尤其是对肾脏、肠道和生殖系统造成严重危害。研究表明，ZEA能够模拟雌激素的作用，干扰内分泌平衡，同时还具有免疫毒性、遗传毒性和致癌性。近年来，随着气候变化和仓储条件的限制，ZEA污染问题日益突出，寻找有效的解毒剂或防护手段成为研究热点。

肾脏作为体内ZEA蓄积的主要器官，其损伤表现为肾小球萎缩、肾小管上皮细胞脱落、纤维化以及炎症反应等。以往研究多关注ZEA的生殖毒性，而对其肾毒性机制，尤其是与细胞自噬和凋亡的关联尚不明确。此外，虽然微量元素硒（Selenium, Se）已被证明具有抗氧化、抗炎和抗毒素的特性，但其有机形式——硒代蛋氨酸（Selenomethionine, SeMet）在缓解ZEA肾毒性的具体机制及最佳使用剂量仍有待深入探讨。

为此，河南科技大学动物科技学院的吕琼霞教授团队开展了一项研究，旨在揭示SeMet对ZEA诱导兔肾损伤的保护作用及其分子机制。该研究近期发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上，为临床防治ZEA中毒提供了重要的理论依据和实践指导。

在研究过程中，作者采用了多种关键技术方法。实验以90日龄健康Hyla兔为对象，随机分为对照组、ZEA染毒组及低、中、高剂量SeMet干预组，通过灌胃和饲料添加方式进行干预。主要技术包括组织病理学检查（HE、Masson和PAS染色）、透射电镜观察超微结构、酶联免疫吸附测定（ELISA）检测炎症因子、实时荧光定量PCR（qPCR）和蛋白质免疫印迹（Western blot）分析基因和蛋白表达，以及相关性分析等。这些方法的综合运用确保了研究结果的全面性和可靠性。

研究结果部分，作者通过多个维度系统阐述了SeMet的保护效应。

在“SeMet attenuates ZEA-induced kidney structural and functional damage in rabbits”一节中，HE染色显示ZEA组兔肾出现肾小球萎缩、上皮细胞扁平化和炎症细胞浸润等病理改变，而SeMet干预后这些损伤明显减轻，尤以0.35 mg/kg组效果最佳。Masson染色发现ZEA导致肾纤维化显著增加，胶原体积分数上升，SeMet则能剂量依赖性地缓解这一现象。PAS染色进一步表明，ZEA干扰了肾脏的糖原分解能力，而SeMet恢复了这一功能。

在“Effect of SeMet on ZEA-induced kidney inflammatory injury in rabbits”中，ELISA和qPCR结果显示，ZEA显著升高促炎因子IL-1β水平，降低抗炎因子IL-10表达，引发炎症反应；而SeMet干预后，炎症因子水平趋于正常，中剂量组改善最为明显。

“SeMet attenuates ZEA-induced autophagy in rabbit kidney”一节通过透射电镜观察到ZEA组自噬泡数量增多、线粒体肿胀减少，提示自噬过度激活。免疫组化和分子检测发现，自噬相关标志物LC3、p62、Beclin1和Atg5的表达在ZEA组显著上调，而PI3K、Akt和mTOR的磷酸化水平下降。SeMet干预后，这些指标均得到逆转，表明SeMet通过激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制了过度自噬。

在“SeMet attenuates ZEA-induced apoptosis in rabbit kidney”部分，qPCR和Western blot分析显示，ZEA显著上调促凋亡蛋白Cyt C、Bax、Caspase-3和Caspase-9的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2，导致细胞凋亡。SeMet预处理则显著逆转了这一趋势，其中0.35 mg/kg剂量的保护作用最强。

最后，通过“Correlation analysis of kidney injury with inflammatory factors, PI3K/Akt/mTOR signaling pathway and apoptosis”的相关性分析，作者证实肾损伤程度与炎症因子水平、自噬和凋亡呈正相关，而与PI3K/Akt/mTOR通路活性和糖原分解能力呈负相关，进一步验证了SeMet通过多途径缓解ZEA肾毒性的机制。

综上所述，本研究系统阐明了ZEA通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，诱发过度自噬和凋亡，从而导致兔肾结构和功能损伤的机制。SeMet，特别是0.35 mg/kg剂量，能够有效激活PI3K/Akt/mTOR通路，调节自噬与凋亡相关蛋白表达，减轻炎症反应和纤维化，恢复肾脏功能。这一发现不仅深化了对ZEA肾毒性机制的理解，也为SeMet作为饲料添加剂在临床应用中提供了剂量依据和理论支持，对保障畜牧业生产和公共卫生安全具有重要意义。