镉暴露与高血压对糖尿病前期人群全因及心血管死亡风险的协同效应研究

本研究基于NHANES大数据，探讨了镉（Cd）暴露与血糖异常人群死亡风险的关联。研究人员通过加权Cox模型和限制性立方样条分析发现，高血镉浓度显著增加糖尿病前期人群的全因死亡（HR=1.55）和心血管死亡风险（HR=1.58），并识别出0.62?μg/L的效应阈值。研究进一步揭示镉暴露与高血压存在协同效应（Pinteraction=0.047），为血糖异常人群的环境重金属防控提供了重要流行病学证据。

　　

在全球范围内，糖尿病（DM）和糖尿病前期（pre-DM）已成为重大的公共卫生挑战。据国际糖尿病联盟报告，目前全球有约5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2045年将攀升至7.83亿。更令人担忧的是，基于世界卫生组织诊断标准，全球年龄标准化估计显示，糖耐量异常影响9.1%的人口（4.64亿人），而空腹血糖受损患病率为5.8%（2.98亿人）。这些血糖异常状态不仅显著增加进展为糖尿病的风险，还与心血管疾病、肾病、视网膜病变等严重并发症密切相关，导致全因和特定原因死亡率上升。

尽管血糖控制是糖尿病管理的核心，但环境因素特别是重金属暴露，在糖尿病及其并发症的发生发展中扮演着关键角色。铅（Pb）和镉（Cd）作为环境中广泛存在的有毒重金属，主要通过污染的食物、水和空气进入人体。研究表明，Pb和Cd暴露可能诱发胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和慢性炎症，从而加剧血糖异常。此外，Cd已被证实与心血管疾病和癌症死亡率增加相关。

然而，尽管已有大量研究探讨Cd暴露与糖尿病的关系，但研究结果并不一致。以往研究主要关注重金属暴露（特别是Pb和Cd）与糖尿病之间的关联，而对糖尿病前期人群的关注相对较少。虽然现有证据表明Cd暴露与糖尿病发病率以及心血管疾病、癌症和肾脏疾病死亡率存在关联，但Cd暴露与血糖异常人群死亡率之间的关系仍不清楚。鉴于这些人群的代谢脆弱性，阐明Cd暴露如何贡献于死亡风险至关重要。

为此，研究人员利用美国国家健康与营养调查（NHANES）1999-2018年的数据，开展了一项大规模流行病学研究，系统评估了Cd浓度与血糖异常人群全因死亡和特定原因死亡率之间的关联。研究进一步在糖尿病前期人群中进行了亚组分析，考虑到他们对进展为糖尿病和相关并发症的高度易感性。此外，还研究了Cd与其他因素（包括高血压）之间的潜在相互作用，识别了Cd的阈值效应，并探索了协同风险因素。

本研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先利用NHANES数据库的全国代表性样本数据，包含 demographic information, clinical examination results, laboratory test data, and environmental exposure indicators；采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）检测血清Pb和Cd浓度；通过多变量加权Cox比例风险模型分析关联性；使用限制性立方样条（RCS）评估剂量反应关系；采用分段Cox比例风险模型识别拐点；最后通过乘性交互作用模型探讨Cd暴露与其他风险因素之间的协同效应。

3.1. 研究参与者特征

本研究共纳入11,836名血糖异常参与者，其中2,379人（20.10%）在随访期间死亡。与存活组相比，死亡组年龄显著更大（68.00±0.35岁 vs 49.65±0.26岁，P<0.001），男性比例更高（58.85% vs 53.26%，P<0.001）。种族分布显示，非西班牙裔白人在死亡组中占多数（60.61%），而墨西哥裔美国人和其他种族在存活组中更常见（P<0.001）。死亡组中受教育程度低于高中的人群比例显著更高（40.52% vs 31.29%，P<0.001）。此外，死亡组有吸烟史（60.24% vs 44.51%，P<0.001）和高血压（73.10% vs 47.51%，P<0.001）的比例更高。临床指标方面，死亡组的收缩压、HbA_1c、空腹血糖、甘油三酯和尿酸水平均显著高于存活组（P<0.001）。血清Pb和Cd浓度在死亡组中也显著更高（P<0.001）。

3.2. Pb和Cd浓度与血糖异常参与者死亡率的关联

单变量Cox回归分析发现Pb和Cd都是全因死亡和特定原因死亡的风险因素（P<0.001）。但在调整人口统计学、生活方式和临床因素后（模型3），结果显示Pb并未增加全因死亡率、心血管死亡率和癌症风险（P>0.05）。对于Cd暴露，Cd浓度与全因死亡风险升高相关（Q2 vs Q1：HR=1.59；Q3 vs Q1：HR=2.79；Q4 vs Q1：HR=3.38）。完全调整后，高浓度Cd仍然是全因死亡（Q4 vs Q1：HR=1.55）和心血管死亡（Q4 vs Q1：HR=1.58）的独立风险因素。进一步分析显示，随着Cd暴露浓度增加，全因死亡风险（P_trend<0.001）和心血管死亡风险（P_trend=0.003）呈上升趋势。log10转换的Cd浓度每增加一个单位，全因死亡、心血管死亡和癌症死亡风险分别增加1.77倍、2.02倍和1.57倍。RCS分析显示，在血糖异常参与者中，全因死亡与Cd浓度存在显著非线性关系（P_overall<0.001，P_nonlinear=0.011），而心血管死亡和癌症死亡则呈现线性剂量反应关系。

3.3. Cd浓度与糖尿病前期参与者死亡率的关联

单变量Cox回归分析显示，除Cd外，高龄、非西班牙裔白人、吸烟状况、高尿酸、高血压和心血管疾病都是全因死亡和特定原因死亡的风险因素。亚组分析显示，Cd浓度增加了糖尿病前期参与者的全因死亡风险（HR=1.50）和心血管死亡风险（HR=2.40）。与糖尿病患者相比，Cd引起的这些风险增加在糖尿病前期参与者中更为显著（P_{for interaction}<0.05）。不同浓度Cd对糖尿病前期参与者全因死亡风险的影响分析显示，随着Cd浓度 quartile 升高，风险显著增加（Q4 vs Q1：HR=4.16）。完全调整后，高浓度Cd仍然增加全因死亡风险（Q4 vs Q1：HR=1.68）、心血管死亡风险（Q4 vs Q1：HR=1.94）和癌症死亡风险（Q4 vs Q1：HR=1.92）。RCS分析证实了Cd浓度与糖尿病前期参与者全因死亡和特定原因死亡风险之间的剂量反应关系，并识别出0.62μg/L的阈值效应。

3.4. 糖尿病前期参与者中的交互作用

基于共病模式的分层分析揭示了Cd浓度与糖尿病前期参与者全因死亡和特定原因死亡率之间的关联。交互作用模型显示，与正常Cd浓度和<60岁个体相比，60岁及以上高Cd浓度个体显著增加全因死亡（HR=21.41）、心血管死亡（HR=31.55）和癌症死亡（HR=17.15）风险。与正常Cd浓度和无高血压个体相比，高血压患者高Cd浓度显著增加全因死亡（HR=6.46）、心血管死亡（HR=12.80）和癌症死亡（HR=3.55）风险。Cd浓度与高龄（P_{for interaction}<0.001）和高血压（P_{for interaction}=0.047）在增加糖尿病前期人群全因死亡风险方面呈现正协同交互作用。

3.5. 敏感性分析

排除极端Cd水平和基线癌症参与者的敏感性分析一致支持主要发现的稳健性。排除极端Cd浓度（平均值±2SD）后，最高quartile的Cd暴露仍然与完全调整模型中的死亡率显著相关。同样，排除基线自报癌症的参与者后，全因死亡和心血管死亡的显著关联仍然存在。

本研究提供了证据表明Cd暴露（而非Pb）显著增加血糖异常个体的全因、心血管和癌症死亡风险。亚组分析表明，与糖尿病患者相比，Cd暴露对糖尿病前期参与者的死亡率相关影响更大。RCS曲线显示Cd与全因死亡率之间存在非线性关联，风险在阈值以下相对平稳，而在糖尿病前期超过0.62μg/L后风险上升，这表明存在一个关键的暴露点，超过该点Cd的有害效应变得明显。Cd暴露与高龄或高血压之间的协同相互作用放大了死亡风险，凸显了代谢和环境应激因素的复合效应。这些发现显示了实施全面公共卫生战略的重要性，包括在高风险人群（特别是糖尿病前期人群）中常规监测Cd和其他有毒重金属，同时综合管理高血压等合并症以降低死亡风险。此外，在职业暴露人群中有针对性地控制血糖和血压对于减轻死亡负担和残疾调整生命年至关重要。

研究的优势包括使用RCS分析全面描述了血清Cd浓度与死亡率结果之间的剂量反应关系，为Cd暴露与死亡风险增加之间的关联提供了有力证据。确定了Cd暴露的特定阈值（糖尿病前期人群为0.62μg/L），超过该阈值全因死亡风险显著增加，为临床监测和公共卫生干预提供了具体参考点。交互作用的调查揭示了Cd暴露与其他风险因素（特别是高血压和高龄）之间重要的协同关系，对脆弱人群的风险分层和针对性预防策略具有重要意义。

研究也存在一些局限性。虽然观察到Cd暴露与死亡率结果之间的显著关联，但无法完全阐明Cd暴露影响血糖异常人群死亡风险的潜在生物学机制。此外，尽管发现Cd暴露与高血压在死亡风险方面存在显著交互作用，但研究设计无法确定Cd暴露主要是通过直接毒性效应还是通过其在高血压发展中的潜在作用间接影响死亡率。

总之，该研究提供了有力证据表明血清Cd浓度与血糖异常个体全因和特定原因死亡风险增加相关，在糖尿病前期人群中效应尤为明显。通过剂量反应分析，确定了糖尿病前期人群Cd暴露的临界阈值为0.62μg/L。此外，发现了Cd暴露与高龄和高血压之间的显著协同相互作用。这些发现具有重要的公共卫生意义，强调需要加强对环境污染物特别是Cd暴露的监测，尤其是在糖尿病前期人群中。研究结果还强调了全面风险管理的至关重要性，包括严格控制血糖和血压，特别是在职业暴露于重金属的人群中。这些针对性干预措施可能有助于减轻这些脆弱人群的死亡负担和残疾调整生命年。未来研究应侧重于阐明这些关联的潜在机制，并为高风险个体制定量身定制的预防策略。该研究论文发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》期刊上，为环境健康领域提供了重要的科学证据。