重新构想血清催化模型：基于高斯混合模型揭示季节性人类冠状病毒血清动力学异质性

本刊推荐：为解决传统血清催化模型忽略血清学状态异质性的局限，研究人员开展针对季节性人类冠状病毒(sHCoVs)的血清动力学研究。通过高斯混合模型识别多级血清阳性状态，并构建多室血清催化模型，发现宿主对感染的血清学反应规模存在变异，首次感染后血清逆转概率较高。该研究为病原体血清学研究提供了可灵活推广的新方法。

　　

在传染病研究领域，血清学数据已成为推断病原体传播动态的重要依据。传统血清催化模型（serocatalytic models）通过将人群划分为血清阴性（seronegative）和血清阳性（seropositive）两个区室，来模拟血清转化（seroconversion）和血清逆转（seroreversion）的过程。然而，这种二分法存在明显局限：它完全忽略了光学密度（OD₄₅₀）值、抗体滴度和暴露历史的异质性，而这些因素可能对疾病传播和控制产生重要影响。

季节性人类冠状病毒（seasonal human coronaviruses, sHCoVs）包括229E、HKU1、NL63和OC43四种类型，引起了15%–30%的普通感冒病例，同时也是研究血清动力学异质性的理想病原体系统。这些病毒在人群中的广泛传播，以及与SARS-CoV-2的密切进化关系，使得理解其传播和血清动力学对公共卫生具有广泛意义。

近期发表在《Epidemics》的一项研究突破了传统模型的限制，通过创新的方法重新构想了血清催化模型。研究团队使用高斯混合模型（Gaussian mixture models）对中国0-67岁人群的交叉断面血清学数据进行分析，首次揭示了sHCoVs存在多个不同的血清阳性水平，表明在血清阳性个体中，先前暴露次数或对感染的反应可能存在差异。

为开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。他们于2019年11月至2020年2月在广州和香港收集了1886名18岁以下儿科患者和528名16-67岁志愿者的血浆样本，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术检测四种sHCoVs的抗体水平。通过mclust软件包实施高斯混合模型，首先利用437名1岁以下婴儿的数据确定血清阴性/阳性的临界值，然后在所有年龄段的血清阳性数据中识别最优的血清阳性组分数量。研究人员构建了包括传统二分模型（Binary Model）、有序模型（Ordered Model）和变异模型（Variation Model）在内的多种血清催化模型，并使用最大似然估计和L-BFGS-B优化方法进行参数估计。最后采用Gillespie算法生成随机个体轨迹，模拟血清状态转换过程。

研究结果方面，通过高斯混合模型分析，团队发现了显著的血清状态异质性：

血清状态分类研究显示，使用高斯混合模型对血清阳性样本进行重新分析，发现了四个血清阳性组分（229E-S1、NL63-S1和OC43-HE）或五个组分（HKU1-S1）。血清阳性OD₄₅₀值的范围很广，特别是HKU1-S1从0.42到2.65，代表了6倍的变化范围。随着血清状态水平的增加，OD₄₅₀值的分布范围变宽，表明随着血清状态水平的提高，异质性增加。

在血清催化模型比较方面，研究发现变异模型（Variation Model）与顺序衰减（sequential waning）在所有sHCoVs中表现最佳，ΔAICc值范围为2.78–48.09。与二元模型相比，梯度模型在二元血清状态数据上提供了相似的预测准确性，但同时能够捕捉更细致的血清学变化。

参数估计结果显示，母体血清逆转率（ρ_m） across sHCoVs范围为3.3132–9.1809 years^?1，相当于母体血清阳性持续40-110天。血清逆转率（ρ）范围为0.0749–0.3612 years^?1，对应血清阳性个体的血清逆转时间为2.77-13.36年，这与二元模型估计的21.28-80年形成鲜明对比。

血清转化动力学分析表明，血清阴性个体的血清转化时间（1/λ）范围为2.40-7.03年。血清转化率随着血清状态水平的提高而略有增加，但这主要是由于可转换到的目标血清状态区室数量减少所致，而不是保护性免疫的增加。

暴露历史分析显示，首次血清转化的中位年龄为OC43-HE最早（1.89年），229E-S1最晚（4.79年）。随机模拟表明，除229E-S1外，大多数个体会在首次感染后的某个时间点再次变为血清阴性。到22岁时，每种sHCoV至少血清转化一次的概率超过95%。

研究结论和讨论部分强调，这项研究通过将高斯混合模型与多室血清催化模型相结合，成功捕捉了sHCoVs血清学反应的异质性。研究发现最佳模型总是考虑宿主对感染血清学反应规模的变异，表明个体对单一暴露的反应存在差异。

这些发现对传染病建模和公共卫生政策具有重要意义。首先，研究方法可灵活应用于其他病原体，如登革热病毒，其中二次感染与更严重疾病相关。其次，研究结果支持当前SARS-CoV-2疫苗接种时间建议（美国儿科学会推荐6-23个月婴儿接种），特别是考虑到SARS-CoV-2与OC43和HKU1同属乙型冠状病毒。

研究还发现了抗体天花板效应（antibody ceiling effect）的证据，即个体在高血清状态水平可能感染而没有可检测到的抗体反应变化，这与流感病毒中观察到的现象一致。这一发现解释了为什么研究中估计的血清转化时间（几年一次）与纵向研究报道的年度再感染存在差异。

尽管存在一些局限性，如使用交叉断面数据而非纵向数据，未纳入季节性或长期传播动态变化，以及可能存在的交叉反应性影响，但这项研究为理解病原体血清学多样性提供了重要见解。通过开发这种可推广的方法，研究人员为未来传染病研究提供了强大工具，有望改善疫苗策略和疾病控制措施。

这项研究的创新之处在于将成熟的统计工具（高斯混合模型）与经典的流行病学模型（血清催化模型）相结合，解决了长期存在的血清学异质性建模问题。通过这种方法，研究人员能够从交叉断面数据中推断出详细的暴露历史信息，这在缺乏纵向数据的情况下尤为有价值。

总之，这项研究不仅增进了我们对季节性人类冠状病毒血清动力学的理解，而且为更广泛的病原体研究提供了可扩展的方法框架。随着这种方法的应用和完善，我们有望在未来更好地应对新发和再现传染病的挑战，最终改善全球公共卫生成果。