综述：盐敏感性高血压中的免疫-微生物组轴：重点关注肾脏和神经机制

《Frontiers in Physiology》：The immune-microbiome axis in salt-sensitive hypertension: a focus on renal and neural mechanisms

盐摄入影响免疫、神经及肾脏机制，引发盐敏感高血压（SSH）。高盐激活免疫细胞（如Th17、巨噬细胞），导致低度炎症（LGI），并通过血脑屏障破坏增强中枢神经系统的促炎信号（如IL-1β、TNF-α），进而增加交感神经活动。肠道菌群失调通过菌群-脑轴加剧炎症，并影响肾脏钠处理。衰老和性别差异（如绝经后女性）进一步调节这些通路。治疗策略包括菌群调节、抗炎药物及靶向神经内分泌通路。

　　盐敏感性高血压（Salt-Sensitive Hypertension, SSH）是一种与高盐摄入密切相关的高血压类型，其特征在于个体血压水平会随着盐摄入量的变化而发生相应波动。近年来，研究者们发现，除了传统的肾脏调节机制和神经调控机制外，免疫系统的参与在SSH的发病机制中扮演了重要角色。这种复杂的交互作用涉及多个系统，包括免疫细胞、中枢神经系统（CNS）和肾脏，以及这些系统之间的信号通路，如肠道-脑轴。这些发现不仅丰富了我们对高血压的病理生理学理解，也为开发新的治疗策略提供了潜在方向。

### 免疫系统与盐敏感性高血压的关联

高盐摄入不仅直接影响血压，还通过激活先天性和适应性免疫反应引发低度炎症，这种炎症主要表现为促炎性T细胞（T_H17/IL-17）和巨噬细胞表型的改变。这些免疫细胞在调控血压的关键器官，如肾脏和中枢神经系统中发挥重要作用。例如，在中枢神经系统中，高盐摄入会引发小胶质细胞的激活以及促炎性细胞因子的产生，尤其是在下丘脑的室旁核（PVN）等区域。这些变化增强了交感神经的传出，从而导致神经源性高血压。同时，血脑屏障（BBB）的破坏进一步促进了免疫细胞的渗透，加剧了神经炎症，这可能在高血压的发展中起着关键作用。

在肾脏中，高盐摄入通过免疫细胞的浸润和细胞因子驱动的钠通道表达变化，影响钠的重吸收和排泄，进而增强对盐的敏感性。这种影响可能与肾脏中钠处理的调控机制有关，而这些机制在某些高血压模型中表现得尤为明显。例如，实验研究表明，某些基因型的Dahl盐敏感大鼠在高盐饮食下表现出更明显的肾脏炎症反应和钠重吸收增强，这提示免疫系统在肾脏对盐的反应中扮演了重要角色。

### 中枢神经系统中的免疫反应与高血压

中枢神经系统是调控血压的重要系统，尤其在正常血压和盐敏感性高血压中都起着关键作用。在这一系统中，神经源性机制对血压的升高有显著贡献。例如，研究发现，高盐摄入会降低血压调节的巴氏反射敏感性，这种变化可能与中枢神经系统的免疫反应有关。在Dahl盐敏感大鼠中，即使在低盐摄入条件下，其反射敏感性也较低，这表明盐敏感性可能是导致中枢神经系统功能改变的重要因素。

PVN作为中枢神经系统调控交感神经活动和血压的重要区域，其免疫反应的变化对高血压的发展有重要影响。研究显示，PVN中的小胶质细胞激活与促炎性细胞因子的增加密切相关，这些变化可能通过增加交感神经的活动来促进高血压的发展。此外，高盐摄入还会引起BBB的破坏，使得免疫细胞能够进入中枢神经系统，从而加剧局部的炎症反应。这种免疫细胞的渗透不仅影响神经功能，还可能通过激活免疫细胞释放的促炎性因子进一步促进高血压的形成。

### 肠道微生物群与盐敏感性高血压

近年来，研究者们逐渐认识到，肠道微生物群在调节血压和肾脏功能方面具有重要作用。高盐摄入不仅影响肠道微生物的组成，还可能导致肠道微生物群的失调（dysbiosis），这种失调可能通过肠道-脑轴影响中枢神经系统的免疫反应，进而导致高血压。例如，某些研究表明，高盐摄入会减少肠道中某些有益菌群的多样性，同时增加促炎性菌群的比例，从而促进系统性低度炎症的发展。

在肠道中，短链脂肪酸（SCFA）作为微生物代谢产物，对血压调节具有双重作用。一方面，SCFA可以通过激活特定的G蛋白偶联受体（GPCR）影响神经系统的活动，从而调节血压；另一方面，高盐摄入可能抑制SCFA的产生，导致其在体内的浓度下降，进而影响血压调控。此外，SCFA还可能通过影响肾脏中钠通道的表达，间接调节钠的重吸收，从而对高血压的形成产生影响。

### 免疫系统与肾脏的相互作用

肾脏是调控钠平衡的关键器官，其功能的变化对血压有直接的影响。高盐摄入可能导致肾脏中的免疫细胞浸润，进而影响钠的重吸收和排泄。例如，研究发现，某些基因型的Dahl盐敏感大鼠在高盐饮食下表现出更明显的肾脏炎症反应和钠重吸收增强，这提示免疫系统在肾脏对盐的反应中起着重要作用。此外，免疫细胞浸润和促炎性细胞因子的释放可能通过影响钠通道的表达，进而导致肾脏对钠的处理能力下降，从而促进高血压的发展。

在一些实验模型中，如Ang II诱导的高血压，免疫细胞的浸润和促炎性细胞因子的产生被发现与肾脏损伤和钠处理机制的改变密切相关。例如，Ang II可以诱导肾脏中促炎性细胞因子的增加，这些细胞因子可能通过影响钠通道的表达，促进钠的重吸收，从而导致血压升高。此外，某些研究还表明，IL-1β和TNF-α等促炎性因子可能通过影响钠通道的表达，间接促进高血压的发展。

### 年龄和性别差异对盐敏感性高血压的影响

年龄和性别是影响盐敏感性高血压的重要因素。随着年龄的增长，个体对高盐摄入的敏感性可能增加，这与免疫系统的衰老和功能下降有关。例如，研究发现，老年个体的血压水平可能随着年龄增长而升高，这可能与免疫系统的衰老和炎症反应的增加有关。此外，性激素的变化，如更年期后雌激素水平的下降，可能使女性更容易受到高盐摄入的影响，从而增加高血压的风险。

Klotho蛋白的表达水平与年龄和盐敏感性高血压密切相关。Klotho蛋白在脑室旁的脉络丛和肾脏的曲小管中表达，其水平的下降可能与肾脏功能的减退和免疫反应的增强有关。研究显示，Klotho蛋白的缺失可能导致肾脏炎症和盐敏感性高血压的发展，而补充Klotho蛋白可能有助于逆转这些变化。这些发现提示，Klotho蛋白可能是评估年龄相关高血压的一个潜在标志物。

### 治疗策略与未来研究方向

鉴于高盐摄入在盐敏感性高血压中的重要作用，开发针对免疫系统、神经调控和肠道微生物群的治疗策略成为当前研究的热点。例如，通过调节肠道微生物群，如使用益生菌、益生元和粪菌移植，可能有助于改善高血压和慢性肾病。此外，针对免疫系统的抗炎治疗，如使用小环素等CNS特异性抗炎药物，可能对控制盐敏感性高血压有积极作用。

神经调控机制也是治疗高血压的重要方向。例如，针对交感神经系统的干预措施，如肾交感神经去神经术，可能通过减少免疫反应和炎症来降低血压。此外，SCFA的产生和其对血压的影响也可能成为新的治疗靶点。通过饮食调整或补充SCFA，可能有助于改善血压调节和减少高血压相关的肾脏损伤。

未来的研究需要进一步阐明肠道微生物群、免疫系统和神经系统的相互作用机制，以及这些机制在不同年龄和性别中的差异。此外，还需要开展更多的临床试验，以验证针对这些系统的治疗策略在人类中的有效性和安全性。随着对这些机制的深入理解，有望开发出更有效的个性化治疗方案，以应对盐敏感性高血压这一复杂的疾病。