综述：推进精神病学中机制性神经行为生物标志物研究的框架

本综述提出了一种创新的动态机制复杂性（DMC）形式化框架，旨在解决精神病学中脑环路病理与行为症状映射的核心挑战。该框架通过整合多维度机制（类型、严重程度、时间）构建机制复杂性空间（MCS），并映射到神经行为子空间（NBS），为开发可验证的（fMRI）生物标志物和精准治疗策略提供了新范式。

　　

INTRODUCTION

神经精神病学领域长期面临的核心挑战在于如何建立行为病理学（即临床症状）与底层神经环路病理学之间的高精度映射关系。这种知识缺口严重阻碍了针对特定病理环路的精准治疗开发。尽管神经影像技术（如功能磁共振成像fMRI）展现出巨大潜力，但当前研究仍局限于统计框架的优化，缺乏能够支撑临床转化的解决方案。究其根本，领域内未能建立可证伪的形式化理论体系可能是进展缓慢的关键原因。

CURRENT STATE OF BRAIN-BEHAVIOR ASSOCIATION STUDIES

在脑行为关联研究中，血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD fMRI）已成为测量突触活动聚合信号的重要技术。其时空特性使其能够捕获任务态（tb-fMRI）下外部刺激引发的神经响应，或在静息态（rs-fMRI）下记录自发脑活动。然而，基于大样本的脑宽关联研究（BWAS）仅能发现神经信号与心理特征间微弱而广泛的关联，存在可重复性低、泛化能力差、过拟合等问题，制约了其临床转化价值。

THE FIELD IS MOVING TOWARDS LOCAL OPTIMA

尽管领域内已投入大量资源研究脑环路功能障碍与精神症状的关联，但研究方法仍陷入局部最优困境。模型复杂度、预测精度与可解释性之间的固有矛盾使得现有 biomarker 开发难以突破。尤其在中枢神经系统（CNS）生物标志物研究中，缺乏能够映射核心神经功能障碍、预测治疗反应的机制性生物标志物（mechanistic biomarkers），这与躯体疾病（如X光评估骨折愈合）具有明确预测价值的生物标志物形成鲜明对比。

BARRIERS TO CNS BIOMARKER DEVELOPMENT FOR SEVERE MENTAL ILLNESS

精神疾病生物标志物开发面临多重障碍：首先，临床终点指标往往不能有效反映核心神经病理机制；其次，神经影像标记与临床症状间存在多维动态交互，传统静态模型难以捕捉；最后，疾病异质性导致患者群体内存在多种神经机制亚型，需要更精细的分层框架。

AN UPDATED STRATEGY TO OVERCOME BARRIERS

为突破这些障碍，需要建立新的研究范式：确保行为终点指标能够有效反映核心病理，并作为神经机制的敏感指示器；同时开发能够识别具有相同核心神经机制患者亚组的临床-神经生物标志物组合。这要求建立能够整合多维度疾病机制动态交互的形式化框架。

FORMULATION OF DYNAMIC DISEASE MECHANISM COMPLEXITY

本文提出的动态机制复杂性（DMC）框架通过三个定义轴构建机制复杂性空间（MCS）：i）机制域（M_D）：包括生物、生理和环境等 distinct 机制类型；ii）机制严重度（M_S）：量化特定机制的强度；iii）时间（T）：捕捉机制的动态演化。这三个维度共同定义了多维动态的疾病机制空间，为量化个体在特定时间点的疾病状态提供了数学基础。

MAPPING MECHANISM COMPLEXITY SPACE TO NEURO-BEHAVIORAL SUBSPACES

通过将MCS（机制-环路映射）与NBS（环路-症状映射）相关联，能够分析疾病机制如何驱动脑行为几何结构的复杂性。个体在时间t的神经行为映射状态（pNBS(t)）反映了其在该动态空间中的当前位置，为实现个性化疾病建模提供可能。这种映射关系允许研究者追踪神经机制变化如何通过脑环路影响行为表型。

PRACTICAL APPLICATIONS: FALSIFIABILITY AND ITERATION

DMC框架的核心优势在于其可证伪性和迭代优化能力。通过结构化整合多机制、时序动态和个体变异，该框架为诊断、预后和治疗策略开发提供了测试平台。基于纵向数据的实证验证能够不断修正模型参数，逐步逼近真实病理机制。

INTEGRATING MODALITIES: FROM GENOMICS TO MENTAL ILLNESS TAXONOMIES

该框架具有强大的多模态整合能力。以精神分裂症为例，GRIN2A基因相关的谷氨酸能功能障碍、C4基因介导的突触修剪异常、22q11.2拷贝数变异相关的GABA能失调等遗传风险因素，均可被纳入DMC模型（参见补充材料Table S1, Figure S3）。通过系统生物学方法（转录组学、表观基因组学等）跨尺度数据整合，最终实现从基因变异到神经机制、症状变异乃至疾病分类的完整映射。

CONCLUSIONS AND FUTURE DIRECTIONS

DMC形式化框架为精神病学生物标志物开发提供了新范式：通过机制特异性驱动因素的多模态测试，克服传统BWAS方法的局限性；通过可证伪的动态建模，推动临床可操作生物标志物的发现；最终实现针对神经精神疾病动态演化机制的治疗开发策略。该框架有望重塑精神病学精准医疗的研究路径。