精神分裂症中脑细胞类型特异性染色质可及性的性别差异研究

本研究通过分析1393个染色质可及性图谱，首次系统揭示了精神分裂症（SCZ）患者大脑神经元与非神经元中存在的性别特异性染色质开放区域（OCR）、顺式/反式调控域（CRDs/TRDs）及其与X染色体失活（XCI）机制的关联。研究发现男性特异性调控区域与代谢通路相关，而女性特异性TRDs则涉及XIST/JPX等逃逸XCI的关键基因，为解析精神分裂症的性别差异提供了突破性表观遗传学证据。

　　

Highlight

研究背景

我们对非编码基因组在严重精神疾病（特别是精神分裂症SCZ）中性别特异性作用的理解仍不完整。

研究方法

为填补这一空白，我们探索了1393个染色质可及性图谱中的性别差异，这些数据源自234名严重精神疾病患者和235名对照者两个不同皮质区域的神经元和非神经元核。

研究结果

我们发现了性别特异性的增强子-启动子相互作用（enhancer-promoter interactions），并证明其调控涉及X染色体失活（XCI）的基因。通过检查染色体构象，我们鉴定了性别特异性的顺式调控域（CRDs）和反式调控域（TRDs）。性别特异性TRDs与精神分裂症常见风险变异的共定位，揭示了控制多种代谢通路的男性特异性调控区域。此外，来自女性特异性TRDs的增强子与两个已知逃逸XCI的基因——XIST（编码长链非编码RNA（lncRNA）并启动XCI）和JPX（激活XIST转录的调控性lncRNA）——相关联，凸显了TRDs在解析精神分裂症性别差异中的重要性。

结论

总体而言，这些发现为大脑表观基因组和疾病相关调控组的性别差异提供了全面表征。