蛋白尿仍是猪-非人灵长类异种肾移植成功的关键障碍——高剂量抗CD154单抗方案疗效与局限性的深度解析

来自异种移植领域的研究团队开展了一项针对基因编辑猪-狒狒肾移植的免疫抑制方案优化研究。他们采用包含高剂量抗CD154单抗（TNX-1500，30 mg/kg）的强化方案，虽显著延长移植物存活时间（中位214天），但发现44.4%（4/9）的受体出现肾病范围蛋白尿，其与尿液中TNX-1500丢失及移植肾肾小球病变相关。该研究揭示了蛋白尿导致免疫抑制剂流失的新机制，对优化异种移植临床策略具有重要警示意义。

　　

背景：本研究评估了包含高剂量抗CD154单克隆抗体（TNX-1500）的优化免疫抑制方案在基因编辑猪至狒狒肾异种移植中延长移植物存活的效果。尽管基因编辑技术和免疫方案取得进展，肾病范围蛋白尿仍然是重大临床挑战。

方法：研究团队对9例接受基因编辑猪肾移植的狒狒采用TNX-1500基础免疫抑制方案。方案包含抗胸腺细胞球蛋白、抗CD20单抗（利妥昔单抗）、C1酯酶抑制剂诱导，以及TNX-1500、雷帕霉素、甲泼尼龙和抗IL-6受体阻断剂（托珠单抗）维持治疗。

结果：虽然将TNX-1500剂量从20 mg/kg（低剂量组，n=3）提升至30 mg/kg（高剂量组，n=6）显著改善总体存活期（中位214天 vs 86天，P<0.05），但4例狒狒（含3例高剂量组）出现持续性肾病范围蛋白尿。组织病理学显示这些移存在局灶性肾小球血栓性微血管病（4/4）、移植肾小球病（3/4）、局灶节段性肾小球硬化（2/4）和/或膜性肾病（1/4），但未发现明确排斥反应特征。蛋白尿伴随血清白蛋白降低，且关键发现是尿液中检测到TNX-1500的丢失。

结论：尽管免疫抑制方案有效，蛋白尿可能导致治疗性抗体经尿液流失，造成免疫抑制不足，从而增加排斥风险。研究强调需开发预防该并发症的新策略。