基于弹性蛋白样多肽递送NF-κB抑制剂治疗高脂饮食加重幼年轻度颅脑损伤的研究

本研究针对高脂饮食（HFD）加剧青少年轻度创伤性脑损伤（mTBI）后神经炎症的临床问题，开发了细胞穿膜肽SynB1修饰的弹性蛋白样多肽载体SynB1-ELP-p50i，通过特异性抑制核因子κB（NF-κB）通路，显著改善损伤部位药物蓄积，逆转mTBI诱导的空间记忆障碍和神经胶质细胞活化，为青少年脑损伤的精准治疗提供了新策略。

　　

在工业化国家中，青少年群体正面临双重健康威胁：一方面因娱乐活动、家庭暴力及发育期颅骨脆弱性导致轻度创伤性脑损伤（mild Traumatic Brain Injury, mTBI）发生风险显著升高；另一方面高糖高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）的盛行进一步损害中枢神经系统健康。mTBI后的继发性损伤以持续性神经炎症为特征，其中核因子κB（Nuclear Factor kappa B, NF-κB）作为炎症反应的核心调控因子，其过度激活会加剧神经元损伤和认知功能障碍。然而，如何突破血脑屏障实现靶向药物递送，并克服饮食代谢因素对疗效的影响，成为当前青少年脑损伤治疗领域的重大挑战。

为此，来自美国密西西比大学医学中心的研究团队开发了一种创新性多肽生物制剂SynB1-ELP-p50i。该制剂通过弹性蛋白样多肽（Elastin-like Polypeptide, ELP）搭载NF-κB抑制剂p50i，并融合细胞穿膜肽SynB1增强跨膜转运能力。研究采用 postnatal day 20（PND20）的Long Evans大鼠模型，模拟青少年饮食与脑损伤场景：先给予标准饲料或HFD喂养，于PND30时通过CHIMERA TBI模型诱导mTBI或假手术，术后注射50 mg/kg SynB1-ELP-p50i或生理盐水对照。通过Morris水迷宫（Morris Water Maze, MWM）评估认知功能，结合RT-qPCR和单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）分析神经炎症标记物表达。

该研究发表于《Experimental and Molecular Pathology》，其主要技术方法包括：1）采用CHIMERA模型构建青少年大鼠mTBI模型；2）通过多肽合成技术构建SynB1-ELP-p50i生物制剂；3）Morris水迷宫行为学测试评估空间记忆功能；4）RT-qPCR检测炎症基因表达；5）单核RNA测序（snRNA-seq）解析细胞特异性转录组变化。

研究结果

Biodistribution and pharmacokinetics

SynB1-ELP-p50i在损伤脑区呈现特异性蓄积（p < 0.05），证实ELP载体能有效突破血脑屏障并靶向病变部位。

Behavioral outcomes

Morris水迷宫测试显示：SynB1-ELP-p50i处理的标准饲料组大鼠空间记忆能力显著优于生理盐水组和HFD干预组（p < 0.05），表明HFD会削弱药物治疗效果。

Neuroinflammatory markers

RT-qPCR检测发现mTBI后小胶质细胞标记物Aif1（Iba1）和星形胶质细胞标记物Gfap表达显著上调（p < 0.05），而snRNA-seq进一步揭示激活态小胶质细胞中微胶质增生（microgliosis）相关标记基因的特异性上调。

讨论与结论

本研究证实mTBI会引发急性认知障碍和神经炎症反应，且高脂饮食通过代谢性炎症途径加剧这一过程。SynB1-ELP-p50i通过靶向抑制NF-κB信号通路，显著改善标准饮食大鼠的神经功能结局，但对HFD个体的疗效有限，提示饮食代谢因素可能通过改变神经炎症微环境影响药物敏感性。该研究不仅为青少年mTBI提供了新型靶向治疗策略，更揭示了营养代谢与神经损伤修复的交互作用机制，对开发个体化脑损伤治疗方案具有重要指导意义。