全氟辛酸（PFOA）的暴露通过PPARα/FABP7信号通路诱导斑点海鲈（Lateolabrax maculatus）肝脏中的铁死亡（ferroptosis）

《Fish & Shellfish Immunology》：Perfluorooctanoic acid (PFOA) exposure induced ferroptosis through the PPARα/FABP7 signaling pathway in the liver of spotted sea bass ( Lateolabrax maculatus)

PFOA通过激活PPARα-FABP7通路诱导海洋硬骨鱼类肝细胞铁死亡及脂质过氧化损伤。

　　PFOA，即全氟辛烷磺酸，是一种广泛存在于环境中的持久性有机污染物，因其难以降解的特性以及对生态和人类健康的潜在危害而备受关注。该物质不仅具有生物累积性，还可能引发多种毒理效应，包括对肝脏的损伤。随着对PFOA毒性的研究不断深入，其在不同生物体中的作用机制逐渐被揭示，尤其是在鱼类中的影响。然而，对于PFOA在海洋鱼类中的分子机制，特别是其如何影响肝脏功能，仍存在诸多未解之谜。

本研究以中国沿海地区广泛分布的斑点海鲈（Lateolabrax japonicus）为研究对象，通过体外和体内实验，系统地探讨了PFOA对鱼类肝脏的毒性作用。斑点海鲈不仅在生态学上具有重要地位，同时因其在水产养殖业中的经济价值而成为研究的热点。研究结果显示，PFOA在高浓度下可导致斑点海鲈肝脏组织出现显著的病理变化，包括细胞结构的破坏和功能异常。这些变化在体外实验中同样被观察到，即PFOA对斑点海鲈肝脏细胞（LML细胞）的生存能力产生了抑制作用，并促进了活性氧（ROS）的积累以及脂质过氧化反应的发生。值得注意的是，线粒体损伤和铁离子（Fe2?）水平的升高也是PFOA暴露后的重要特征。

为了进一步确认PFOA引发肝脏损伤的机制，研究者采用了一种名为“ferrostatin-1”的铁死亡抑制剂。实验发现，这种抑制剂能够有效缓解PFOA引起的脂质过氧化，并恢复细胞的生存能力，从而验证了铁死亡在PFOA毒性作用中的关键地位。此外，研究还揭示了PFOA通过激活PPARα信号通路，促进了细胞内脂肪酸的积累、脂质过氧化以及铁死亡的发生。PPARα作为一种重要的核受体，长期以来被认为在调控脂肪代谢方面具有核心作用，其下游靶基因如脂肪酸结合蛋白7（FABP7）在脂肪酸的摄取、氧化和分解过程中发挥着重要作用。实验中发现，PFOA暴露可显著上调FABP7的表达，而FABP7的沉默则能够逆转PFOA诱导的铁死亡现象，这表明FABP7在PFOA引发的肝脏损伤中起到了中介作用。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，近年来在毒理学研究中备受关注。它与传统细胞凋亡和坏死不同，其特征在于细胞膜脂质的过度氧化，最终导致细胞膜完整性受损和细胞死亡。铁死亡的发生与细胞内铁离子的浓度、抗氧化酶的活性以及脂质代谢的失衡密切相关。在本研究中，PFOA被证实能够通过多种途径促进铁死亡，包括增加细胞内铁离子水平、抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性以及促进脂质过氧化反应。这些结果不仅揭示了PFOA在鱼类肝脏中引发毒性作用的分子机制，也为理解其在海洋生态系统中的影响提供了新的视角。

值得注意的是，尽管PFOA在多种动物模型中被证明与肝脏损伤有关，但其在海洋鱼类中的具体作用机制尚未完全明确。本研究通过体外和体内实验的结合，首次揭示了PFOA在斑点海鲈中通过铁死亡途径导致肝脏损伤的机制。这一发现不仅填补了相关研究的空白，还为后续的环境风险评估和污染治理提供了理论依据。此外，研究还强调了PPARα信号通路在PFOA毒性作用中的重要性，表明该通路可能成为干预PFOA相关肝脏损伤的潜在靶点。

从生态学角度来看，PFOA的广泛分布和持久性使其成为全球范围内亟需关注的污染物之一。特别是在海洋环境中，PFOA可能通过水体污染、沉积物吸附等多种途径进入食物链，进而对海洋生物造成潜在威胁。斑点海鲈作为一种重要的经济鱼类，其肝脏健康直接关系到整个生态系统的稳定性和渔业资源的可持续利用。因此，深入研究PFOA对斑点海鲈肝脏的影响，不仅有助于保护这一物种，也为评估其他海洋鱼类对PFOA的敏感性提供了参考。

在研究方法上，本研究采用了RNA测序技术，这是一种能够全面分析基因表达变化的高通量测序方法。通过RNA测序，研究者能够识别出PFOA暴露后肝脏组织中哪些基因发生了显著变化，从而揭示其潜在的分子机制。此外，体外实验的设置使得研究者能够在更可控的条件下观察PFOA对肝脏细胞的具体影响，包括细胞存活率、ROS水平以及脂质过氧化的程度。这些实验数据不仅相互印证，还为理解PFOA的毒性作用提供了多层次的证据。

除了PFOA的直接毒性作用外，其对脂质代谢的干扰也可能间接影响鱼类的健康。脂质代谢紊乱不仅可能导致脂肪沉积和肝功能异常，还可能影响鱼类的生长发育、繁殖能力以及免疫系统功能。在本研究中，PFOA被发现能够通过激活PPARα信号通路，促进脂肪酸的积累，并最终导致铁死亡的发生。这一机制表明，PFOA不仅直接破坏肝脏细胞，还可能通过改变脂肪代谢过程，间接加剧肝脏损伤。

此外，FABP7在PFOA诱导的铁死亡中的作用值得进一步探讨。FABP7作为一种脂肪酸结合蛋白，其功能不仅限于脂肪酸的运输，还可能在细胞信号传导和代谢调控中发挥重要作用。本研究发现，FABP7的表达水平与PFOA诱导的铁死亡密切相关，提示其可能作为PFOA毒性作用的中介因子。然而，FABP7在脂肪酸代谢和铁死亡之间的具体相互作用机制仍有待深入研究。例如，FABP7是否通过与PPARα的结合促进其活性，或者是否通过其他途径影响脂质过氧化反应，这些问题都需要进一步的实验验证。

在实际应用方面，本研究的发现对环境管理和健康防护具有重要意义。首先，PFOA作为一种持久性污染物，其在水体中的长期存在可能对海洋生物造成持续性的健康威胁。因此，加强对PFOA排放的监管，减少其在环境中的残留，是保护海洋生态系统的重要措施。其次，针对PFOA的毒性作用机制，可以开发相应的生物标志物，用于监测水体污染程度和评估鱼类健康状况。最后，研究结果还为寻找有效的解毒策略提供了方向，例如通过调控PPARα信号通路或抑制铁死亡相关酶的活性，来减轻PFOA对鱼类肝脏的损害。

在研究过程中，研究者还注意到了实验伦理和动物福利的问题。斑点海鲈在中国并未被列为濒危或受保护物种，因此其用于实验研究是符合相关伦理规范的。然而，对于其他可能受PFOA影响的海洋生物，仍需进一步评估其生态价值和保护需求，以确保实验研究的科学性和伦理性。

综上所述，本研究通过系统的体外和体内实验，揭示了PFOA在斑点海鲈肝脏中引发毒性的分子机制。研究结果表明，PFOA能够通过激活PPARα信号通路，促进FABP7的表达，进而导致脂肪酸代谢紊乱、脂质过氧化反应增强以及铁死亡的发生。这一发现不仅加深了我们对PFOA毒性的理解，也为未来的环境监测和污染治理提供了新的思路和方法。随着对PFOA研究的不断深入，我们有望更好地评估其对生态系统的潜在影响，并采取有效的措施加以防控。