人工重力下运动对60天头低位卧床后心肺功能与直立耐力的保护作用：BRACE研究启示

本刊推荐：本研究探讨了在60天头低位卧床（HDBR）模拟失重期间，结合高强度间歇运动（HIIE）与短臂离心机产生的人工重力（AG）作为复合防护措施的效果。研究发现，运动有效维持了峰值摄氧量（V?O2peak），但同步实施的AG未能改善直立耐受时间。研究强调，AG需在静息或运动后单独施用才能发挥其保护直立耐受性的作用，为未来航天防护方案优化提供了关键依据。

　　

引言

长期太空飞行及其地面模拟方式——头低位卧床（HDBR），会引发显著的心血管功能失调。具体表现为血浆容量、红细胞总量及心脏质量下降，动脉硬化加剧，心脏压力反射受损，返回直立姿势时血压维持能力显著下降。这些适应性改变的功能性后果表现为直立耐受不良（即无法站立而不出现晕厥前症状）以及心肺功能（cardiorespiratory fitness）的降低。

每日运动是太空飞行中保护心血管功能的关键防护措施。无论是太空飞行还是HDBR实验均表明，尽管个体每天有22–23小时处于不活动状态，足够剂量的高强度运动仍可有效维持心肺功能。然而，仅依靠运动并不能维持直立耐受能力，甚至可能在重新站立后进一步损害这一功能。尽管结合运动与立即的液体负荷可以在一定程度上帮助维持直立耐受能力，部分宇航员返回地球后仍会出现直立性低血压。因此，开发可与运动联合使用、同时维护直立耐受能力与心肺功能的新型防护措施显得尤为重要。

人工重力（AG）作为一种防护手段，可通过短臂离心机施加，以保护HDBR后的直立耐受能力。每天30分钟的连续或间歇AG暴露能在5天和60天HDBR后减轻直立耐受能力的下降，但AG本身并不能保护心肺功能。值得注意的是，另一种重力模拟刺激——下体负压（LBNP）若在仰卧跑步机运动后立即施加5分钟，可在30天HDBR后减轻直立耐受能力的变化，并保护心肺功能。这一发现表明，结合运动与AG的防护方案或许能同时保护直立耐受能力与心肺功能。此外，当低强度骑行与短臂离心结合使用时，在14天HDBR期间可减轻心率动态调节和血浆容量的变化，进一步支持了联合防护措施的潜力。

为此，欧洲空间局（ESA）设计了“卧床休息与人工重力及骑行运动（BRACE）”研究，旨在探讨人工重力与运动能否在60天HDBR后同时维持心肺功能与直立耐受能力。本研究让参与者在短臂离心机中仰卧进行运动，以期最小化太空任务中防护措施的时间需求，并检验以下假设：几乎每日进行30分钟高强度间歇骑行结合人工重力暴露，能在HDBR后同时保护心肺功能与直立耐受能力。

方法

参与者

24名年轻健康男性志愿者参与了一项为期60天、6°头低位卧床研究。参与者特征如下表所示。本研究仅纳入男性参与者，这一决定由欧洲空间局预先确定，研究团队无法更改。参与者在法国图卢兹的MEDES太空诊所连续停留88天，包括14天的HDBR前基线测量、60天的严格持续HDBR，以及14天的HDBR后测量和按ESA飞行后再适应计划进行的监督康复。在HDBR前和后阶段，参与者可在MEDES设施内自由行走，而在HDBR阶段，所有活动均在床上完成。此外，参与者在HDBR前阶段每天进行个性化骑行（每次40分钟）或跑步机（约25–30分钟）运动，并需达到每日步数目标，以确保在研究开始前保持身体活动。整个研究期间，参与者摄入高度控制的饮食，不含咖啡因和酒精。在活动期间（即HDBR前和后），参与者的热量摄入设定为静息代谢率的160%，而在HDBR期间，热量摄入设定为静息代谢率的142%加上防护运动中的能量消耗（如适用）。

运动与人工重力防护措施

参与者被随机分为 sedentary 对照组（n=8）、运动组（n=8）或运动加人工重力组（运动+AG；n=8），进行60天HDBR。对照组参与者在60天内卧床休息，不进行任何防护措施，仅接受物理治疗师每日30分钟的按摩。运动组参与者在49天HDBR期间，每周5–6天在仰卧（0°）骑行 ergometer 上进行30分钟的高强度间歇运动（HIIE）。HIIE协议包括在65%、70%和80%仰卧峰值摄氧量（V?O_2peak）下的2分钟间歇运动，穿插40%峰值V?O₂的主动恢复间歇。仰卧峰值V?O₂在HDBR开始前8天评估。

运动+AG组进行与运动组相同的仰卧（0°）、30分钟HIIE项目，但他们在短臂离心机（半径2.8米）中旋转进行运动。该组参与者在训练期间未在腿部穿着紧身衣物。AG防护措施根据参与者在HDBR前筛查期间进行的增量离心测试反应个性化设定。增量测试中，离心机以0.6 G_z（参与者重心处加速度）开始，持续10分钟，然后每3分钟增加0.1 G_z，直至出现晕厥前症状。从增量测试中，确定了晕厥前症状发生时的AG水平以及导致心率从仰卧休息值增加20%并伴随小腿氧合血红蛋白减少（Δ20%）的水平。在防护训练中，AG在运动开始时启动，参与者重心处的AG水平起始于先前确定的Δ20%水平以下0.15 G_z，并在HIIE前半段逐步增加至Δ20%水平与晕厥前水平之间差值的70%，然后在后半段逐步降低回Δ20%水平以下0.15 G_z。

心肺功能测试

增量运动测试在HDBR开始前14天（前）和重新站立后1天（后）在直立、电子制动骑行 ergometer 上进行。所有运动测试在下午进行，参与者至少餐后2小时。运动测试包括3分钟50 W骑行，随后每分钟增加25 W，直至自愿力竭。参与者被要求在整个测试中保持约70转/分钟的踏频，测试在踏频无法维持尽管口头鼓励时终止。

参与者在运动期间通过面罩呼吸，气体交换通过代谢车进行 breath-by-breath 测量。气体分析仪和流量传感器在每次测试前校准。运动期间心率通过12导联心电图（ECG）记录。Breath-by-breath 摄氧量（V?O₂）和心率响应线性插值至1 Hz，各变量的峰值计算为最高的20秒移动平均值。

直立应激测试

结合头向上倾斜和下体负压（LBNP）测试在HDBR前10天（熟悉测试）和3天（前）以及HDBR后首次站立时（后）进行，以评估参与者的直立耐受能力。熟悉测试采用简化协议，让参与者体验被动头向上倾斜和LBNP的仪器和感觉，但测试不进行至晕厥前症状出现。

HDBR前和后直立应激测试在一天中的相同时间（约上午9:30，轻早餐后2小时）进行。LBNP舱连接至倾斜台，并在参与者髂嵴水平密封。倾斜-LBNP测试包括5分钟仰卧休息数据收集，之后参与者倾斜至80°头向上倾斜位置，站在脚踏板上。参与者被要求避免移动腿部。在头向上倾斜位置停留15分钟后，LBNP舱每3分钟逐步减压10 mmHg，直至参与者达到测试终止标准或完成-60 mmHg阶段的LBNP。测试终止标准包括：1）参与者因不耐受症状请求停止；2）收缩压快速下降>35 mmHg或收缩压<70 mmHg；3）心率突然下降>15 beats·min^?1。心率通过心前区ECG确定，连续血压通过手指体积钳法在整个测试中测量。手指血压重建为肱动脉压力，高度校正至心脏水平，并使用臂带血压计测量的两个肱动脉血压值校准。仰卧心率计算为倾斜前1至4分钟的3分钟平均值，倾斜3分钟时的心率计算为30秒平均值。选择倾斜测试3分钟时的心率进行比较，因为这是大多数参与者（23/24）在HDBR前和后测试中在出现与晕厥前症状相关的心率下降前所能耐受的最长时间。

统计分析

统计分析在R（v. 4.0.3）中进行。使用具有HDBR（前 vs. 后）和组别（对照组 vs. 运动组 vs. 运动+AG组）固定效应以及参与者随机效应的线性混合模型，评估HDBR和防护措施干预对从运动和直立应激测试中得出的变量的影响。在存在显著效应的情况下，使用Holm校正的多重比较对估计边际均值进行成对比较，进行事后分析。统计显著性设定为P<0.05，数据报告为平均值±标准差。

结果

防护措施方案的依从性

运动组尝试了所有392次预定的防护训练课程。一次课程因运动期间恶心提前终止，15次课程在肌肉活检后（HDBR第9天和第55天）或因参与者运动期间力竭而减少工作量完成。运动组的预设工作速率在40%时为83±15 W，65%时为167±9 W，70%时为184±9 W，80%时为217±10 W（基于HDBR前仰卧峰值V?O₂）。

在运动+AG组，三次课程提前终止，原因包括：1）设备问题；2）一名参与者出现晕厥前症状；3）一名参与者恶心。另一名参与者在一节训练课中出现晕厥前症状，但完成了训练；然而，该参与者次日（HDBR第32天）未运动。因此，运动+AG组尝试了392次预定防护训练课程中的391次。在391次课程中，39次因肌肉活检后（HDBR第9天和第55天）或参与者运动期间力竭而减少部分高强度间歇的工作量完成。运动+AG组的预设工作速率在40%时为87±19 W，65%时为166±25 W，70%时为182±27 W，80%时为214±31 W（基于HDBR前仰卧峰值V?O₂）。

心肺功能

峰值V?O₂（HDBR×组别：P<0.001）在60天HDBR后， sedentary 对照组减少24%（P<0.001），但在运动组（P>0.99）和运动+AG组（P=0.596）得以维持。测试期间达到的峰值心率（HDBR×组别：P=0.002）在对照组HDBR后升高（前：189±12 vs. 后：196±11 beats·min^?1，P<0.001），但在运动组（前：185±12 vs. 后：186±11 beats·min^?1，P>0.99）和运动+AG组（前：183±8 vs. 后：182±8 beats·min^?1，P>0.99）无变化。

直立耐受能力

倾斜-LBNP测试的耐受时间在所有组别HDBR后均减少（HDBR主效应：P<0.001；HDBR×组别：P=0.061）。组平均耐受时间从HDBR前到后，对照组减少?9.0±3.4分钟，运动组减少?12.4±5.2分钟，运动+AG组减少?4.5±8.8分钟。两名基线直立耐受能力较低的参与者被随机分至运动+AG防护措施组，他们在HDBR后出乎意料地表现出改善的直立耐受能力。这两名参与者在整个24人队列中，HDBR前倾斜-LBNP耐受时间是统计异常值（>低于第一四分位数的1.5倍四分位距）。当排除这两名HDBR前倾斜耐受异常值，仅比较具有相似基线耐受能力的参与者时，明显可见运动+AG（Δ=?8.5±5.1分钟）并未保护直立耐受能力（HDBR×组别：P=0.233）。

倾斜前的仰卧心率（HDBR×组别：P=0.007）在对照组（P<0.001）和运动组（P=0.021）HDBR后更高，但在运动+AG组无变化（P=0.838）。对照组HDBR后的仰卧心率高于运动组（P=0.038）和运动+AG组（P=0.006）。头向上倾斜测试3分钟时的心率（HDBR×组别：P=0.003）在所有组别HDBR后均增加（所有P<0.05），但运动+AG组直立时的心率低于对照组（P=0.014）。

讨论

本研究旨在探讨运动与短臂离心产生的人工重力能否在60天HDBR期间同时实施，以预防心血管功能失调。与假设相反，几乎每日进行高强度间歇骑行同时暴露于AG并未保护参与者的直立耐受能力，但确实保护了心肺功能。运动与运动+AG防护措施的功能性心血管效应 largely 无差异，运动+AG组HDBR后较低的直立心率与 inactive 对照组相比，并未转化为更好的直立耐受能力。很可能，运动期间骨骼肌泵的作用在AG暴露期间最小了下肢血液体积的重新分布和参与者所经历的模拟直立应激程度，导致运动+AG对直立耐受能力的益处可忽略不计。因此，为实现运动对心肺功能的益处和AG对直立耐受能力的益处，AG应在个体静息或运动后恢复期间单独实施，而非与运动同步。

我们的数据支持广泛报道的HIIE在HDBR期间对心肺功能的保护作用。每周5–6天30分钟仰卧间歇骑行，无论是否在离心期间进行，均防止了峰值V?O₂的下降，结合HIIE与AG未带来额外的心肺益处。运动组和运动+AG组的峰值心率从HDBR前到后无变化，但对照组的峰值心率HDBR后升高约7 beats·min^?1。在 inactive 对照组中观察到的最大运动期间峰值心率增加，与较短时间卧床研究后报道的效应相当。对照组峰值心率增加的机制可能反映了不活动导致的内在心率（即心脏脱离交感和副交感信号时的搏动频率）增加。内在心率与心肺功能负相关，并与去甲肾上腺素引起的最大窦房结频率反应正相关。人类内在心率变化与心肺功能变化之间的联系可能与窦房结细胞电特性变化有关，正如久坐与训练大鼠中所证明的那样。

与假设相反，运动+AG防护措施在60天HDBR后未能保护直立耐受能力。这一发现与先前工作一致，报道称仰卧跑步机运动期间施加LBNP未能在15天HDBR后保护直立耐受能力。两名参与者在HDBR后对倾斜-LBNP测试表现出显著更高的耐受能力；然而，他们在HDBR前测试中的直立耐受能力当三组数据合并时是异常值。有趣的是，这两名在HDBR开始前3天正式测试中初始倾斜耐受能力较低的参与者，在筛查离心至晕厥前症状测试中具有与其他参与者（范围：1.1–1.7 G_z）相似的G_z耐受能力（1.6和1.2 G_z），表明正式HDBR前测试中的低耐受时间是非典型的直立反应，血管迷走性症状可能与测试的陌生条件有关。这两名参与者在人体测量学（即身高、体重和体重指数）或HDBR前测试前的液体摄入量方面与其他参与者无显著差异。因此，这两名参与者HDBR后倾斜耐受时间的大幅改善可能代表参与者回归其典型的直立耐受能力，而非运动+AG防护措施的益处。

预期运动与AG的益处会是叠加的；然而，这些数据清楚地表明，防护措施的实施方式会导致相互作用。当独立实施时，HIIE不保护直立耐受能力，但AG保护。在本研究中同步实施运动与AG，AG暴露对直立耐受能力的益处丧失了。一个可能的解释是，运动期间肌肉泵的作用最小了下肢血液体积的重新分布和参与者在离心期间经历的模拟直立应激程度，导致运动+AG对卧床休息后直立耐受能力的益处可忽略不计。这一解释得到已知的直立姿势下肢肌肉收缩对静脉体积的影响以及骑行运动对离心血压反应的影响的支持。以低于本研究使用的强度（98 W）进行骑行先前已被证明可通过改善下肢静脉回流从而防止低血压，有效对抗长臂离心机中3 G_z离心产生的模拟直立应激。短臂离心、长臂离心和地球直立姿势之间在人体上的G_z分布存在差异，但这些差异并不阻止下肢肌肉收缩对抗静水压梯度将血液泵回心脏。很可能，包含运动与AG的联合防护措施方案将有益于体能和直立耐受能力，但仅当以运动不抵消AG施加的模拟直立应激的方式实施时。未来，可行的防护措施实施选项可以是分开的运动和静息AG课程，这将需要更多时间，或在运动后恢复期间立即进行AG。运动后重力样暴露的益处得到以下支持：当LBNP在运动后立即施加短暂（5分钟）时期时，30天HDBR后直立耐受能力的减少减轻。运动后AG被认为是一个特别时间高效的选项，因为急性运动后直立性可引起更大的心血管应激，此时总外周阻力降低。

另一个可能部分导致AG对直立耐受能力缺乏益处的因素是运动期间使用的G_z曲线类型。本研究中的AG协议仅在运动开始时包括一个约0.75 G_z的大步增加，随后在4分钟间隔进行三个0.15 G_z的较小增量，并在运动后半段逐步减少。先前工作显示，当30分钟AG（1 G_z）无运动时期分成六个5分钟时期时，与30分钟连续AG相比，HDBR后AG对直立耐受能力的益处更优。因此，本研究中运动期间使用的较小G_z瞬变可能幅度不足，无法动态挑战血压控制机制并 confer 直立耐受能力的益处。由于实施重复0 G_z至AG瞬变的协议似乎最有效地保护直立耐受能力，未来的AG协议应纳入足够幅度（例如1 G_z）的多个瞬变，以最大化保护直立耐受能力的可能性。

局限性

本HDBR研究设计仅包括男性，这限制了研究结果对女性的普遍性。预计运动或运动+AG干预在HDBR期间对 each sex 不会有 different effects。然而，直立耐受能力存在性别差异，并且已在HDBR后和太空飞行后直立应激测试中识别出性别特异性反应。随着宇航员队伍中男性和女性数量变得更加均衡，未来研究在测试潜在防护措施方案的益处时应包括男性和女性。此外，由于这项整合性研究的多研究者性质，实验性防护措施的设计和实施必须满足研究赞助者和多个研究团队的研究目标，这排除了纳入AG单独或运动后AG防护措施组与运动和运动+短臂离心AG效应进行比较的可能性。然而，结合先前结果，其中HDBR期间静息AG保护直立耐受能力，而运动本身不保护，可以推断同步运动结合AG抵消了单独静息施用AG已确立的益处。

本研究中的心肺功能通过测量峰值V?O₂评估。峰值V?O₂的变化未使用增量协议后的超最大验证测试确认是最大的；然而，参与者在HDBR前测试前作为参与者筛查过程的一部分 familiarized with 最大运动测试。此外，HDBR后与前相比，峰值心率反应相似或更高，表明参与者在所有时间点付出了相似的努力。

结论

我们的主要发现是，在60天HDBR期间，同步实施HIIE与短臂离心AG， without any 静息或运动后AG暴露，作为心血管功能失调的防护措施，对心肺功能和直立耐受能力的益处并未超过简单仰卧运动所 confer 的益处。心肺功能通过HDBR期间带和不带AG的HIIE得到保护，但直立耐受能力未得到保护。因此，为实现短臂离心AG先前报道的对直立耐受能力的益处，AG应与运动课程分开实施，在个体静息或运动后恢复期间进行。