从肾脏到口渴：GLP-1受体激动剂能否帮助缓解原发性多饮症患者的口渴症状？

《Kidney News Online》：From Kidneys to Cravings: Could GLP-1 Receptor Agonists Help Quench Thirst in Primary Polydipsia?

原发性多饮症（PP）因异常饮水导致低钠血症，肾脏稀释尿液能力有限（最大排水量约18升/日）。GLP-1受体激动剂（如度拉糖肽）临床试验显示可显著减少日饮水量（17%）和尿量（943ml），但可能引发低钠血症。心理性多饮与习惯性多饮的病理机制不同，前者多伴精神症状，后者与饮水习惯相关。现有证据提示GLP-1 RAs可能成为PP治疗新方向，但其中枢作用机制及同类药物疗效差异仍需进一步研究。

　　

口渴被定义为一种主观的欲望或需要喝水的感觉。引发口渴的主要生理因素是血浆渗透压升高和有效动脉血容量减少。原发性多饮症（Primary Polydipsia, PP）指的是在没有这些生理刺激的情况下仍然出现过度饮水的现象。PP的主要并发症包括多尿和反复发作的、通常严重的低钠血症。后者与较高的再住院率相关（1）。

当摄入大量水分时，肾脏通常会通过产生大量稀释的尿液来防止低钠血症的发生（2）。然而，这种机制也有其局限性。肾脏排泄自由水的能力可以通过以下公式估算：UOsm表示尿液渗透压，OER表示渗透压排泄率（每天排泄的溶质量），V表示每日尿量：。

重新排列后得到：。

为了估算防止低钠血症所需的最大尿量（Vmax），我们假设OER达到最大值而UOsm达到最低值。在正常的溶质平衡状态下，OER与每日溶质摄入量相当，范围为600至900 mOsm/天。最低可实现的UOsm（即最大稀释程度的尿液）约为50 mOsm/L。因此：。

这意味着每天摄入超过18升的水分可能会超出肾脏的排泄能力，从而导致低钠血症。然而，大多数PP患者即使在每天摄入略高于8升的水分时也会出现低钠血症（3）。这种差异可能是由于肾脏排泄无电解质水的能力存在缺陷所致。相关因素包括这些患者使用某些精神药物——其中许多药物与抗利尿激素不适当分泌综合征（Syndrome of Inappropriate Antidiuresis, SIAD）有关（1），以及血管加压素敏感性的内在异常或精氨酸血管加压素分泌的渗透压阈值降低（4）。

PP患者过度饮水的根本机制尚不完全清楚（4）。根据相关情况，PP大致可分为心因性或渴感异常性两种类型。心因性多饮症常见于精神疾病患者，尤其是精神分裂症谱系障碍患者。这些患者很少报告感到口渴，可能会给出一些不切实际的饮水理由，或者表示喝水可以缓解焦虑（4）。渴感异常性多饮症则发生在下丘脑受损的患者中（如因创伤、血管疾病或浸润性疾病），这些损伤会干扰对口渴的感觉。此外，习惯性过度饮水的人（如健康爱好者和运动员）也可能出现这种情况，他们通常认为喝水对身体有益（5）。

尽管PP的发病率较高，但治疗选择却较为有限（5）。然而，新的证据表明，GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）可能提供一种新的治疗手段。

GLP-1是一种由前胰高血糖素基因编码的30个氨基酸组成的肽。经过翻译后处理，GLP-1会在小肠远端和结肠的肠内分泌L细胞中响应营养物质的摄入而分泌。新形成的GLP-1进入肠道毛细血管，发挥激素作用，并因其靠近肠道中的神经末梢和其他细胞而具有局部神经和旁分泌效应（6）。大部分分泌的GLP-1会迅速被降解：大约75%在到达门静脉之前就被微绒毛毛细血管内皮细胞中的二肽酶-4失活，其中约一半被肝脏清除。因此，只有10%–15%进入全身循环。此外，GLP-1还在脑干神经元中合成，并向参与能量调节和食欲控制的下丘脑等区域传递信号（6）。GLP-1通过与胰腺、胃肠道、大脑和肾脏中广泛表达的GLP-1受体结合来发挥作用。在胰腺中，它刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的释放；在胃肠道中，它延缓胃排空，增加饱腹感并减少食物摄入；在大脑中，它通过迷走神经传入神经元和直接作用于下丘脑中枢来激活饱腹感通路（6）。

这些作用使GLP-1受体激动剂成为2型糖尿病和肥胖症治疗的基石。对于肾脏科医生而言，它们也是治疗慢性肾病的四大关键手段之一（7）。现在，随着新的研究证据表明GLP-1受体激动剂还能减少水分摄入，它们可能还具有新的治疗用途。

终末层（Lamina Terminalis），特别是其血管器官（Organum Vasculosum）和穹窿下器官（Subfornical Organ），在渗透压感知和口渴调节中起着关键作用。这些结构表达GLP-1受体，其在动物模型中的缺失会导致多饮症（8）。此外，动物研究表明，无论是外周还是中枢给药，GLP-1受体激动剂都能显著减少水分摄入，且这种效果与对食物摄入的影响无关（9）。

Winzeler等人的一项初步研究探讨了GLP-1受体激动剂是否能够减少健康个体的水分摄入（10）。这项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的3周交叉试验招募了20名健康志愿者，参与者每周皮下注射一次dulaglutide（1.5毫克）或安慰剂，持续3周。主要结果（8小时评估期间的总水分摄入量）显示dulaglutide组有降低的趋势（中位数分别为1300毫升和1600毫升，p = 0.06）。次要结果（24小时尿量）也显示dulaglutide组显著降低（中位数分别为1250毫升和1680毫升，p = 0.04）。这些发现为后续在PP患者中进行的大规模试验奠定了基础。

随后的一项随机、双盲、安慰剂对照的3周交叉试验招募了34名PP患者（11）。参与者每周皮下注射一次dulaglutide（1.5毫克）或安慰剂。主要评估指标是评估期间的总水分摄入量。其中41.2%被诊断为心因性多饮症，58.8%为习惯性多饮症。基线时两组的水分摄入量中位数均为4500毫升。dulaglutide组的水分摄入量显著减少（比安慰剂组少490毫升，95%置信区间为?780至?199毫升，p = 0.002）。治疗期间，dulaglutide组的水分摄入量中位数为2460毫升（95%置信区间为1946–2475毫升），而安慰剂组为2950毫升（95%置信区间为2435–3465毫升，相对减少17%）。次要结果（24小时尿量）也显示dulaglutide组显著降低（分别为3591毫升和4534毫升，平均差值为?943毫升，95%置信区间为?1473至?413毫升，p = 0.001）。使用数字评分量表评估的口渴感知在dulaglutide组中更低，无论是在评估期间还是在功能性磁共振成像任务中。有趣的是，功能性成像未检测到相应的大脑活动变化。一项值得注意的不良反应是两名患者出现轻度低钠血症：其中一名患者的血浆钠水平在dulaglutide组为133毫米摩尔/升，在安慰剂组为131毫米摩尔/升；另一名患者的钠水平在dulaglutide组为132毫米摩尔/升，在安慰剂组为133毫米摩尔/升。这两名患者在基线时都有严重的多饮症，且尿量均超过6升/天。

这些发现表明dulaglutide可能是一种有价值的PP治疗药物，但目前仍有一些关键问题需要解答。这是否是该类药物的普遍效应？值得注意的是，dulaglutide是一种相对较大的GLP-1受体激动剂（分子量大于50–60千道尔顿），这可能限制其穿越血脑屏障的能力（12）。是否较小的GLP-1受体激动剂（如liraglutide或semaglutide）能产生更强的效果或更直接作用于中枢？此外，GLP-1受体激动剂是否可以作为辅助疗法，用于减少其他低钠血症（如SIAD）患者的水分摄入？进一步的研究有必要探索这些可能性。