肾小管性碱中毒：一种新型肾脏综合征？

近端肾小管酸中毒（dRTA）因氢离子泵基因突变导致酸排泄障碍，引发代谢酸中毒及肾钙质沉积。新研究发现gain-of-function突变可致逆相疾病——远端肾小管碱中毒，表现为代谢碱中毒、低钾血症及耳聋，提示该泵在酸碱平衡及内耳液pH调控的双重作用。

　　

肾小管酸中毒（RTA）在近一个世纪前就被首次描述，长期以来一直是肾脏疾病研究者的热门讨论话题（1）。尤其是远端RTA（dRTA）的主要类型，为我们提供了关于远端肾小管α-插入细胞中转运蛋白功能障碍如何导致酸排泄失败，进而引发代谢性酸中毒的机制（2，3）的见解。Peng等人最近的一项研究（4）首次描述了可以视为原发性dRTA的碱中毒对应情况，因此可以将其称为远端肾小管碱中毒。

在α-插入细胞调节酸排泄的过程中，有一种囊泡H⁺-ATP酶起着关键作用，它能够逆pH梯度将质子从集合管顶端侧泵入管腔尿液中（2）。由于这种泵与其它酸碱转运蛋白协同作用，氢离子被分泌出来并与尿液中的缓冲物质（如氨和磷酸盐）结合。因此，这些缓冲物质与分泌的氢离子共同作用，有效地调节了饮食中酸性物质的排泄。然而，在dRTA患者中，尿液pH值无法降至最低，而以铵离子形式排出的酸量也无法满足大多数西方饮食所产生的酸负荷需求（2，3），从而导致代谢性酸中毒。当这种疾病在生命早期出现时，会对骨骼健康造成严重影响，表现为生长迟缓以及钙在肾脏中沉积，形成肾钙质沉着症和反复发作的肾结石（2，3）。

更糟糕的是，尿液中的钾排泄量会增加，可能导致严重的低钾血症，进而引发肌肉无力，甚至瘫痪（2，3）。编码囊泡H⁺-ATP酶亚基的基因突变（包括编码a4亚基的ATP6V0A4和编码B1亚基的ATP6V1B1）可导致常染色体隐性遗传的dRTA（5）。这些突变会影响泵的组装或向顶端膜的转运，从而大大降低其分泌氢离子的能力（3，5，6）。

如果患者并非由于功能丧失突变，而是由于ATP6V0A4或ATP6V1B1基因的功能获得性突变而出现临床症状，那么情况会如何呢？此时氢离子的分泌应该会增加，进而引发代谢性碱中毒而非代谢性酸中毒。

据我们所知，首次报道了一例32岁男性和他的父亲的情况，他们都携带杂合的功能获得性ATP6V0A4基因突变，该基因编码囊泡H⁺-ATP酶的a4亚基（4）。父子两人都患有代谢性碱中毒，而且都有低钾血症。这种功能获得性突变及其相关的临床表型此前尚未被描述，提示这是一种与dRTA相反的新肾脏综合征（7）。

然而，这种综合征的肾脏和肾外表现仅部分与dRTA相反（图）。实际上，一些症状（如听力障碍和低钾血症）在两种情况下都存在（7）。此外，低钾血症型dRTA的镜像形式应该是高钾血症型远端肾小管碱中毒。但在这两例携带ATP6V0A4功能获得性突变的患者中，都观察到了严重的低钾血症和听力障碍（4）。这两种表现也常见于囊泡H⁺-ATP酶a4和B1亚基的功能丧失突变（3，5，6）。内淋巴液的理想pH值对维持听力至关重要，而a4亚基的活性过低或过高都可能导致感音神经性听力损失。

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报告的远端肾小管碱中毒综合征的临床特征

引用：Kidney News 17, 10/11; 10.62716/kn.001462025

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那么，由ATP6V0A4功能获得性突变引起的代谢性碱中毒该如何治疗呢？这显然是一个新的挑战。是否应该使用酸而不是碱作为治疗方法？据我们所知，长期使用盐酸（HCl）治疗慢性疾病的影响尚不清楚。使用盐片促进碳酸氢盐的排泄可能会适得其反，因为这会通过突变的、过度活跃的囊泡H⁺-ATP酶促进钠依赖性的氢离子分泌。或许使用碳酸酐酶抑制剂有助于纠正代谢性碱中毒。最后，这种突变应该是基因治疗的主要靶点。这与dRTA不同，后者可以通过碱疗法处理大多数症状，除了听力障碍（8）。遗憾的是，Peng等人的研究中的患者是在晚年才接受评估的，而且他已经发展为晚期慢性肾病（CKD）。

尽管原发性或遗传性dRTA相对罕见，但它们一直吸引着肾脏病学领域的关注（1）。这种新描述的肾小管碱中毒综合征提醒我们要警惕这种极为罕见但有趣的疾病，它有助于我们了解肾脏的生理和生物学机制，并挑战我们如何长期治疗代谢性碱中毒。另一个值得思考的问题是，ATP6V0A4的功能获得性突变是否会影响CKD的进展。在寻找未知的CKD相关基因时，探索ATP6V0A4突变的可能性将具有重要意义。