生物电在形态发生中的作用：从细胞极性到组织模式的电调控机制

本综述系统探讨了生物电（Bioelectricity）在形态发生（Morphogenesis）中的核心作用，涵盖了从细胞膜电位（Membrane Potential）、离子电流（Ionic Currents）到组织水平电场的产生与感知机制。文章重点讨论了电信号在胚胎发育、伤口愈合、再生及癌症等生理病理过程中的调控功能，并介绍了包括电压敏感染料（VSDs）、基因编码电压指示器（GEVIs）在内的先进研究工具，为理解生物电如何整合力学与生化信号提供了新视角。

　　

引言

生物电现象作为生命活动的基本特征之一，早在原始细胞被脂质双层包裹之时就已出现。它不仅存在于神经和肌肉等可兴奋细胞中，也广泛分布于非兴奋性细胞中，参与调控胚胎发育、组织修复乃至疾病发生等过程。尽管生物电的普遍性已被初步认识，但大多数研究仍集中于神经组织，导致我们在非神经生物电调控机制方面的知识仍相对匮乏。本综述旨在系统回顾细胞如何产生与感知生物电信号，并讨论这些信号如何进一步调控生理和病理过程中的组织形态发生。

历史视角：跨学科如何构建生物电研究领域

生物电的正式研究始于18世纪Luigi Galvani的青蛙实验，他提出“动物电”的概念，区别于摩擦电。随后，Julius Bernstein于1868年首次记录到肌肉和神经纤维的细胞外动作电位，并提出膜理论，认为静息电位由细胞膜两侧的电解质差异产生。20世纪初，Bernstein首次将Nernst方程应用于生物系统，证实实验结果符合理论预测。此后，生物电研究逐步拓展至发育与生长领域，例如Lund（1923年）和Ingvar（1920年）分别发现电场可诱导褐藻卵发育极性和神经细胞定向生长。1935年，Burr和Northrop提出“生命电动力学理论”，强调生物理论应与物理理论统一，并开发微伏计测量生物电位，发现生物电状态与发育和模式形成事件相关。然而，由于技术限制，如信号漂移和灵敏度不足，生物电研究在分子生物学兴起后一度停滞。随着振动探针技术（SVET）和膜片钳等电生理技术的发展，以及近年遗传编码电压指示器（GEVIs）和荧光染料的进步，生物电研究重新成为热点，致力于解答电场究竟是生命过程的副产品还是模式组织的决定因素。

膜电位

生物电主要由离子（如H⁺、K⁺、Na⁺、Ca²⁺、Cl^?和HCO₃^?）携带，而非电子。脂质双层通过离子通道、泵和转运体维持离子非平衡状态，其中 electrogenic pumps（如动物中的K⁺/Na⁺泵和植物真菌中的H⁺泵）消耗ATP逆浓度梯度转运离子，为膜提供能量，驱动次级转运过程。膜电位通常用Goldman-Hodgkin-Katz方程估算，但实际操作中多采用Nernst方程以K⁺为主导离子进行近似，因为K⁺在细胞质中浓度超过100 mM，是膜电位的主要贡献者。K⁺的选择可能与它的chaotropic特性及在转录、剪接和翻译中的关键作用有关。膜电位波动不仅影响电压门控离子通道，还调控G蛋白偶联受体（GPCRs）、电压敏感磷酸酶（VSPs）等膜蛋白活动，并通过静电作用影响配体与蛋白结合。此外，电流模式的建立需要多种离子转运体的协同作用，以维持电中性和定向电路的形成。细胞迁移或生长时，外向电流总被对侧内向电流平衡，形成电路状结构，这些净电流产生局部电场，可能通过电趋化性（electrotaxis）影响形态发生。同时，胞内离子梯度（如Ca²⁺、H⁺）也调控细胞极性，使生物电特征与细胞模式形成之间的因果关系复杂化。

在脂质双层内部，偶极电位和zeta电位（表面电位）也发挥关键作用。偶极电位约200 mV，带正电，构成离子跨膜移动的能量屏障；而zeta电位由磷脂头基电荷、脂质修饰和吸附离子产生，通常内叶因阴离子脂质（占生物膜10–20%）而带负电，使膜电位在纳米尺度增加数十毫伏。此尺度下，离子转运体和受体等膜蛋白感知电场，例如二价离子（如Ca²⁺）通过屏蔽负表面电荷影响电压门控离子通道活性。阴离子脂质（如PIP₂）被视为许多离子通道的激动剂，并在极性位点通过静电作用招募Rho GTPases等极性标记物。膜电位变化还可影响脂质分布，例如去极化促进磷脂酰丝氨酸和PIP₂纳米簇形成，触发K-Ras信号。因此，生物电研究需涵盖从整体溶液到静电分子相互作用的多尺度效应。

电流模式作为电场的出现

自细胞和组织周围电流被发现以来，研究人员开始实验外源电场的作用，发现电场可影响细胞极性、迁移和生长。然而，这些反应最初被视为副现象，因缺乏机械或分子解释。目前，电场感应和转导的普遍机制仍未明确，但大量证据表明，常见分子参与者与电趋化响应相关。细胞暴露于电场时，常沿场线重新定向并迁移（电趋化）或生长（电向性），但方向性不一致：大多数迁移细胞（如上皮细胞、成纤维细胞）向阴极迁移，而施万细胞和乳腺癌细胞向阳极迁移，部分细胞响应双向或取决于场强、pH等因素。这种变异性提示电场转导是复合信号通路的结果，而非直接过程。

早期假设聚焦于细胞骨架，因电场中微管向阳极自组装、肌动蛋白向阴极聚合，但药理学阻断实验结果模棱两可，表明电场可能通过极性建立过程间接作用。另一假设关注膜电位及相关的离子梯度：电场中细胞阴极侧去极化、阳极侧超极化，形成跨膜电动力差，促进被动阳离子扩散（如H⁺和Ca²⁺）。细胞迁移时，H⁺和Ca²⁺梯度从后向前建立，Ca²⁺在细胞后部增加肌动球蛋白收缩和肌动蛋白解聚，前部Ca²⁺淬灭促进凝胶溶素介导的聚合和突出；H⁺梯度低pH在后部加速cofilin域形成，促进解聚。该假设主要解释向阴极迁移，而向阳极迁移可能与电压门控离子通道表达有关，例如VGCCs表达时，去极化开启通道导致Ca²⁺内流，梯度反向。膜电位不对称还可能通过电压敏感磷酸酶（VSPs）改变膜脂质组成，形成极化脂质域，增强细胞粘附和肌动蛋白组装，或通过电泳运动促使膜成分侧向扩散，从而放大电趋化信号。

电感应与转导的最新进展

细胞如何内化和转导内源电流或电场仍不清晰。遗传筛选发现，许多已知参与其他细胞过程的蛋白具有电敏感作用。例如，Ferreira等人（2025年）发现神经嵴细胞使用电压敏感磷酸酶1（Vsp1）将内源电场转化为电趋化响应，Vsp1不参与基础运动或化学趋化，但特异性地转导电流为定向运动。Vsp1含电压敏感域和磷酸酶域，可能通过调节膜磷酸肌醇合成创建纳米域。其他研究提出KCNJ15/Kir4.2 K⁺通道通过与多胺相互作用改变zeta电位，影响PIP₃脂域和极性；TMEM154则通过电泳侧向扩散响应电场方向变化。这些发现将假定的电场传感器定位于质膜，并与脂膜表面电荷相关，但它们在活体中的特异性需求及与电趋化信号通路的因果关系尚待验证。

组织中的内源电场

自细胞外电流测量技术（如振动电极）发展以来，研究人员在多种形态发生语境中检测组织尺度电流模式，如胚胎发育、伤口愈合、再生和癌症。伤口电流部分源于组织损伤导致的泄漏失衡，扰乱跨上皮电位（TEPs），形成侧向电场引导周围细胞迁移。应用反向电场可阻止细胞向伤口迁移，证实电场的主导作用。植物中伤口电场虽不引起细胞迁移，但引导平行于切割面的细胞分裂和组织生长。再生语境中，电流模式显示两阶段事件：初始电压降后极性反转，可能与去分化和模式形成相关。电流还伴随肿瘤生长，癌细胞常处于去极化状态，与频繁有丝分裂相关。电化学疗法利用电刺激降低免疫治疗剂量的潜力，例如苯妥英钠通道阻断剂减少乳腺癌细胞侵袭。

胚胎发育中，电流和电场在多种模型生物中测量并计算，外源电流或离子通道扰动可损害发育，胚胎细胞对外加电场显示定向响应。最近研究开始探索内源电流如何影响细胞行为，例如Ferreira等人（2025年）在非洲爪蟾中发现神经褶（背部）与侧非神经外胚层（腹部）之间的电差异由膜张力梯度通过 stretch-activated channels 活动产生，神经嵴细胞对此电场去极化并依赖它进行定向迁移。电场形成机制尚待检验：是平行于外胚层的电梯度还是有反转点？电流路径是经细胞还是细胞下空间？离子成分和层数贡献也是未解问题。

组织模式中的超细胞行为与生物电现象相关，例如连接蛋白（connexins）形成半通道允许细胞间通讯，可能电化学梯度；细胞骨架（微管和肌动蛋白）因表面未补偿负电荷可作为导线，引导阳离子波，但实验证据缺乏。这些理论模型强调了开发工具测试生理语境中电流传播机制的重要性。

展望

大量证据支持内源生物电输入影响细胞和行为，但关于电流如何产生、感知和转化为一致反应的证据仍分散或争议。构建严肃框架需依赖（a）精确测量和扰动内源电流；（b）确定电流出现、路径、组成和来源；（c）解析电感应、转导和分子响应的特定机制。此类工作将有助于研究这些“老新玩家”如何与影响形态发生的力学和分子框架整合，尽管挑战重重，但对理解形式获取的惊人鲁棒性机制至关重要。