细胞自噬在发育、稳态与疾病中的双重角色：从分子机制到免疫治疗新策略

本综述系统探讨了细胞自噬（Cellular Cannibalism）在生理与病理过程中的核心作用，涵盖从发育、稳态维持到癌症、免疫缺陷等疾病机制。重点解析了Rac GTPase等关键分子通路，并展望了CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）疗法、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程等前沿免疫治疗策略，为多种疾病干预提供新视角。

　　

细胞自噬（Cellular Cannibalism）作为一种古老且广泛存在的细胞行为，在多种生物过程中扮演着关键角色。从发育、稳态维持到疾病发生，细胞吞噬其他细胞（部分或全部）的现象既具有生理必要性，也可能导致病理后果。本综述从分子机制、生理功能、病理表现及治疗应用四个层面，对这一复杂行为进行系统梳理与探讨。

分子机制：吞噬的启动与调控

细胞自噬是一个多步骤过程，包括目标识别（“嗅”）、附着（“尝”）、内化（“吃”）和降解（“消化”）。其中，“找我”（find-me）信号和“吃我”（eat-me）信号是启动吞噬的关键。凋亡细胞释放的ATP、UTP等核苷酸以及鞘氨醇-1-磷酸等 chemoattractants 作为“找我”信号，引导吞噬细胞定向迁移。而“吃我”信号如磷脂酰丝氨酸（PS）、SLAMF7和钙网蛋白（calreticulin）则直接促进吞噬作用。PS通常位于健康细胞内膜，在应激、死亡或恶性细胞表面外翻，被T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域（TIM）家族受体、脑血管生成抑制因子1（BAI-1）等识别。此外，抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）中，Fcγ受体（FcγR）识别IgG包被的抗原，而补体依赖性吞噬则主要依赖补体受体3（CR3）。

值得注意的是，细胞迁移与吞噬共享部分信号通路和细胞骨架调控机制。小GTP酶Rac是其中的核心节点，它同时调控细胞伪足形成（迁移）和吞噬杯形成（吞噬）。Rac与Rho相互拮抗，空间上分别活跃于细胞前端和后端，时间上则交替主导吞噬的不同阶段。Rac的过度激活可驱动细胞膜 ruffling、巨胞饮及吞噬行为，而适度激活则能同时支持迁移和吞噬，这一特性在CAR-M疗法中具有潜在应用价值。

吞噬过程还受到“别吃我”信号的精细调控。CD47-SIRPα轴是重要的抑制通路：CD47广泛表达于健康细胞表面，与巨噬细胞上的SIRPα结合后，激活SHP-1磷酸酶，抑制Rac活性，从而抑制FcγR介导的吞噬。肿瘤细胞常高表达CD47以逃避免疫清除，因此阻断该轴已成为免疫治疗策略之一。其他抑制信号如PD-1/PD-L1、MHC I-LILRB1及CD24-SIGLEC-10相互作用也参与调控吞噬。

生理功能：发育与稳态中的细胞自噬

在正常发育和稳态维持中，细胞自噬具有多种功能。在造血系统，巨噬细胞通过“修饰”（grooming）或“清除”（dooming）调控造血干祖细胞（HSPC）的命运。健康HSPC被巨噬细胞轻微啃噬（ trogocytosis ）后仍能增殖，而氧化应激的HSPC表面表达钙网蛋白，触发巨噬细胞整体吞噬。类似现象见于生殖细胞发育：线虫内胚层细胞吞噬生殖细胞凸起以减少其体积和线粒体含量；果蝇卵室中体细胞 follicle cells 特异性清除 nurse cells 而保留卵母细胞；哺乳动物睾丸中Sertoli细胞清除大量凋亡生殖细胞，精子与卵子融合也利用了PS识别机制。

巨噬细胞作为专职吞噬细胞，在稳态维持中发挥核心作用。组织驻留巨噬细胞（TRM）如小胶质细胞（ synaptic pruning ）、Kupffer细胞（清除衰老红细胞）及各粘膜部位巨噬细胞，通过吞噬清除凋亡细胞、病原体及debris，维持组织稳态。这一过程涉及“找我”和“吃我”信号的动态变化，如衰老红细胞PS暴露增加、CD47减少，活化T细胞表面PS促进其被TIM-4⁺巨噬细胞吞噬以 resolve inflammation 。

神经系统中的细胞自噬同样具有双重角色：视网膜色素上皮（RPE）细胞每日吞噬光感受器外段末端（“修饰”），维持视觉功能；而在视网膜色素变性（RP）等疾病中，小胶质细胞侵入并吞噬存活的光感受器细胞体（“清除”），导致疾病进展。此外，星形胶质细胞和小胶质细胞通过MERTK和MEGF10受体进行 synaptic pruning ，精细调控神经网络，这一过程对学习记忆至关重要。

病理表现：癌症与免疫缺陷中的异常吞噬

肿瘤细胞利用细胞自噬行为促进自身生长和免疫逃逸。某些癌症（如乳腺癌、黑色素瘤）具有 cannibalistic 特性，营养受限时吞噬其他肿瘤细胞或免疫细胞（B、T细胞）以获取营养并抑制抗肿瘤免疫。这一竞争机制可能由吞噬相关分子（如Rac）驱动或细胞力学特性（如entosis）差异所致。

巨噬细胞异常活化也可导致疾病。在巨噬细胞活化综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）中，过度活化的巨噬细胞吞噬多种造血细胞，引发严重免疫紊乱。RAC2 基因突变（如E62K、G12R）导致吞噬功能亢进，引起T细胞减少、联合免疫缺陷甚至骨髓衰竭。

治疗应用：巨噬细胞在癌症治疗中的潜力

基于巨噬细胞的免疫治疗是当前研究热点。嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法通过工程化改造患者巨噬细胞，使其表达靶向肿瘤抗原的CAR，从而特异性吞噬肿瘤细胞、调节肿瘤微环境、呈递抗原并激发适应性免疫。CAR-M设计涉及抗原识别域（如scFv）、细胞内信号域（如CD3ζ、FcγRI、MEGF10）及递送方法（病毒载体、LNP等）。临床前及早期临床试验显示，抗HER2 CAR-M在实体瘤治疗中具有安全性及初步疗效。

抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）是单抗疗法的重要机制。如曲妥珠单抗（抗HER2）、利妥昔单抗（抗CD20）通过 opsonization 促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。联合化疗（如紫杉醇）可增强ADCP by polarizing macrophages to M1-like phenotype 。双特异性抗体（如同时靶向CD47和HER2的IMM2902）通过阻断“别吃我”信号并 opsonizing 肿瘤细胞，显著增强吞噬及免疫细胞招募。

重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是另一策略。TAM通常呈M2样抗炎表型，促进肿瘤生长。通过代谢调控（如抑制脂肪酸氧化、增强 glycolysis）、免疫检查点阻断（如抗BTN2A1、CSF-1R抑制剂）、纳米颗粒递药（如STAT3 siRNA、TLR激动剂）或工程菌（如沙门氏菌分泌细胞溶素A和flagellin B）等手段，可将TAM复极为M1样抗肿瘤表型。

未来挑战与方向

当前CAR-M疗法面临 nibbling vs. whole-cell engulfment 、抗原逃逸、体内持久性等挑战。优化CAR设计（多抗原靶向、信号域组合）、阐明“修饰”与“清除”的分子机制、开发体内编程策略（如LNP递送mRNA）是重要方向。同时，联合代谢调控、表观遗传重编程、纳米靶向递送等策略，有望增强TAM reprogramming 的持续性及效果。

超越癌症治疗，巨噬细胞疗法在动脉粥样硬化、耐药菌感染、真菌感染、神经退行性疾病等领域同样具有潜力。理解巨噬细胞在生理与病理条件下的决策机制，将推动针对多种疾病的吞噬靶向治疗策略发展。