综述：糖尿病与胰腺癌发生之间的复杂相互作用：破译多因素机制并识别新兴治疗脆弱性

本综述深入探讨了糖尿病（DM）与胰腺癌（PC）之间复杂的双向关系，系统梳理了从分子信号（如KRAS、TGF-β/SMAD）、代谢重编程（如HBP、AGEs）、内分泌紊乱（如高胰岛素血症）、免疫失调、微生物群改变到肿瘤微环境（TME）形成的多维度相互作用网络，并前瞻性地指出了其中潜藏的治疗靶点（如MRTX1133靶向KRASG12D），为开发针对DM相关PC的新型干预策略提供了重要见解。

　　

胰腺癌变

胰腺癌的发生是一个多步骤的过程，涉及组织学、分子和肿瘤微环境（TME）水平的多种改变。腺泡-导管化生（ADM）是该致癌过程中的初始改变，通常响应于慢性炎症或细胞损伤等多种刺激而发生。ADM似乎是一种保护性机制，它通过赋予细胞增殖化生的能力来应对刺激。然而，若刺激持续存在，化生过程可能逐渐演变为异型增生，并随后发展为胰腺上皮内瘤变（PanIN），这是最常见的PC癌前病变。

除了PanIN，胰腺癌变的两级分类还包括两种导致浸润性PC的独特形态学途径：导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）和黏液性囊性肿瘤（MCN）。整个多步骤的癌变过程围绕4个主要基因（KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4）的突变（称为“大山”），以及许多其他较少突变的基因（称为“小山”）展开。其中，该过程被认为大多（92%）由致癌性KRAS突变的获得所启动，但这还不足以引发转化，需要“大山”或“小山”中的一个或多个额外突变，例如TP53等位基因的缺失。从ADM到PanIN的进展由导致导管样转化的因子（如SOX9）促进，而被保留腺泡细胞特征的因子（如Ptfla和Mist1）所抑制。低级别PanIN向高级别PanIN甚至PC的进一步发展需要肿瘤抑制基因（包括CDKN4A、TP53、SMAD4）的失活突变和表观遗传修饰，以及促瘤微环境的建立。

TME由细胞区室、细胞外基质和肿瘤血管等组成。TME最重要的成分是癌相关成纤维细胞（CAFs），其可占胰腺肿瘤总质量的90%。CAFs可表现为促癌CAFs（pCAFs）或抑癌CAFs（rCAFs），具体取决于它们对免疫调节和转移的影响。就pCAFs而言，胰腺星状细胞（PSCs）高水平分泌TGF-β，通过上调SOX9导致CXCL5的分泌，进而招募髓源性抑制细胞（MDSCs）并抑制CD8⁺ T细胞，从而直接抑制CD8⁺ T细胞。此外，pCAFs的一个亚群，称为炎症性CAFs（iCAFs），也通过分泌炎性细胞因子和增加MDSCs的数量，在免疫抑制中发挥重要作用。

此外，免疫抑制细胞，包括MDSCs和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），有助于癌前病变（如ADM）的形成，这是胰腺癌变的关键一步。

糖尿病的胰腺癌变

由于糖尿病的因果关系，胰腺病变和相关的胰腺改变应对PC的形成产生巨大影响，这也是DM的常见并发症。虽然T1D和T2D在病因学、机制、症状和治疗策略上存在显著差异，但在PC风险背景下，T2D与胰腺癌之间的关联更为显著。慢性高胰岛素血症和代谢失调是其主要风险因素。

DM的癌变是一个复杂且长期研究的课题，涵盖多种视角，如分子信号通路、免疫学、代谢物等，揭示了多个复杂但仍知之甚少的潜在机制。

分子通路

KRAS

GTP酶 KRas（KRAS）作为一种信号转导子，参与多种事件，包括增殖。作为RAS信号亚型之一，KRAS将上游信号转导至多种下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。KRAS是最关键和最常突变的癌基因之一，在包括PC在内的多种癌症的癌变中起着关键作用。值得注意的是，约90%的PC病例中观察到KRAS的激活突变，这很可能是PC发展过程中最早的决定性突变。这使得KRAS成为理解PC与DM关联的关键焦点。

研究表明，在高葡萄糖条件下，胰腺细胞中KRAS突变的发生率显著升高。与无DM的PC患者相比，伴有DM的PC患者中KRAS基因突变率更高。此外，体外实验证明，高葡萄糖处理会诱导KRAS的从头突变，尤其是KRAS^G12D，这是KRAS最常见的突变，占所有突变的45%。KRAS突变的潜在机制可归因于对低葡萄糖可用性的适应。GLUT1的上调是KRAS突变最显著的下游改变之一。在DM条件下，由于高葡萄糖环境，通过增强葡萄糖吸收能力可以促进葡萄糖代谢，进而赋予生存优势。在这种情况下，具有更高GLUT1表达的KRAS突变细胞在葡萄糖吸收和糖酵解过程中具有优势，这与实验结果显示突变细胞在高葡萄糖和葡萄糖剥夺条件下均具有生长优势的结果一致。

除了KRAS突变细胞的生存优势外，由核糖核苷酸还原酶（RNR）催化亚基M1（RRM1）的O-GlcNAc修饰引起的dNTP池紊乱也是KRAS突变的一个可能因素。RNR和核苷二磷酸激酶（NDPK）是维持dNTP池平衡的关键酶。然而，与NDPK在调节ADP/ATP比率中的作用相比，其在DM条件下维持dNTP池的改变似乎研究不足或重要性较低。RNR是一个四聚体复合物，其O-GlcNAc修饰发生在RRM1亚基的T734位点，这会损害其活性。然而，在体外实验中，细胞dNTP池的紊乱可以通过补充脱氧核苷摄入来补偿，这表明紊乱的可逆性及相应疗法的可能性。

所有这些都表明，高葡萄糖条件可能促进KRAS突变，并通过增强葡萄糖吸收和糖酵解能力赋予突变细胞生存优势。在生存压力选择下，剩余的胰腺细胞通常带有KRAS突变。然而，该结果仍停留在DM与突变相关性的层面，缺乏潜在的分子机制。因此，需要进一步研究来阐明在DM或高血糖条件下KRAS突变的机制。

现有疗法仅能靶向KRAS^G12C，这是一种在KRAS突变体中罕见的突变，仅占1-3%，而KRAS^G12D（44%）、KRAS^G12V（34%）、KRAS^G12R（20%）和KRAS^Q61H（4%）更为常见。然而，一种名为MRTX1133的有前景的药物靶向KRAS^G12D，其在体内和体外均显示疗效，并最近启动了I/II期临床试验，为PC的靶向治疗带来了曙光。

TGF-β/SMAD4

SMAD4是TGF-β通路中的信号分子，与组织修复、纤维化、炎症和癌变有关。其缺失是驱动高级别PanIN进展的主要突变之一。TGF-β信号传导过程由一系列SMAD家族蛋白执行。最初，接收到TGF-β后，TGFβR通过磷酸化将信号转导给SMAD2和SMAD3。随后，SMAD4与磷酸化的SMAD2和SMAD3形成三聚体复合物，该复合物穿梭入核并与转录因子（TFs）结合，从而调控基因表达。SMAD4作为肿瘤抑制因子，抑制上皮细胞增殖，并通过减少血管生成和增加血管通透性对肿瘤产生抑制作用。然而，TGF-β通路在PC中扮演着双重角色，其在早期通过促进凋亡表现出抑瘤作用，而在晚期则促进PC的侵袭和转移。TGF-β下游靶基因的多样性导致了其复杂、矛盾且上下文依赖的致癌功能和机制。

据报道，T2D中TGF-β表达上调。由长期高血糖刺激导致的β细胞功能障碍是DM的基本特征。TGF-β通路在β细胞凋亡中起着允许作用，这是β细胞衰竭的一个潜在原因。除了TGF-β配体的上调外，在T2D条件下也观察到血清和尿液TGF-β1水平升高。体外实验表明TGF-β是ADM的有效诱导剂，这表明T2D引起的TGF-β配体上调可能增强其诱导ADM的能力。此外，TGF-β配体在PC中通常过度表达，并且在慢性胰腺炎条件下其表达也上调。这些发现强烈表明TGF-β的促瘤作用，特别是其在启动ADM中的作用。然而，在由特定自身免疫攻击β细胞引起的T1D条件下，TGF-β配体的上调可以保护β细胞免受自身免疫损伤，这与TGF-β1的免疫抑制效应一致。这种保护作用被认为是通过调节T细胞活化实现的，正如使用TGF-β质粒注射成功延迟非肥胖糖尿病（NOD）小鼠糖尿病发病所证实的那样。

作为下游信号分子，SMAD4被确认为一种肿瘤抑制因子，DM的各种并发症与SMAD4通路有关，包括多器官纤维化、糖尿病肾病等，这表明SMAD4在T2D中表达上调。有趣的是，一项GWAS研究表明SMAD4的产物可能是T2D相关胰岛功能障碍的潜在贡献者。值得注意的是，最近的研究表明，在人类腺泡细胞中，通过使用2种独立的shRNA敲低SMAD4或导致β细胞质量丧失，可以显著阻止ADM的进展。研究还揭示，SMAD4可以在Hippo通路中与YAP1共激活，从而启动ADM。在同一研究中，报道了YAP1和SMAD4在ADM相关基因（包括ID1、HES1、WNT7A和WNT7B）启动子上的共结合。然而，SMAD4的缺失是PC患者中最常见的突变之一，约90%的PC病例存在SMAD4位点的杂合性缺失。此外，这种改变是PC癌变的最后步骤之一，发生在CDKN2A缺失之后的高级别PanIN中，并且在SMAD4缺陷的肿瘤细胞中重新引入SMAD4可诱导凋亡，这表明SMAD4在癌变的不同阶段表现出不同的肿瘤相关效应。然而，在T1D条件下，SMAD4的缺陷，特别是在T细胞中，会显著促进T1D的发展及其自身免疫损伤。SMAD4在自身免疫性疾病（包括T1D和伴随的疾病如干燥综合征）中扮演着保护性角色，这表明T1D可能具有不同的ADM启动机制。

所有这些证据表明，TGF-β在T1D或T2D背景下对DM发展具有矛盾效应，而SMAD4在不同胰腺癌变阶段和不同DM类型中具有双重作用。因此，迫切需要进一步详细研究不同条件下TGF-β/SMAD4通路的突变和功能及其差异与相关性。

CDKN2A/B

CDKN2A/B是编码细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂的基因，以其调控细胞周期而闻名。因此，CDKN2A/B表现出显著的肿瘤抑制效应。CDKN2A/B的功能丧失性突变与多种恶性肿瘤的发展密切相关，包括PC。除了肿瘤抑制功能，CDKN2A/B也被认为与T2D的易感性相关。一项对中国T2D人群的研究表明，包括CDKN2A/CDKN2B在内的基因与T2D相关。通过进行GWAS，CDKN2A/B通过增加CDKN2A（p16^INK4a/p19^ARF）和CDKN2B（p15^INK4b）的表达在T2D中起促进作用，这涉及胰腺β细胞的再生并导致β细胞凋亡，引起胰岛功能下降。除了胰岛相关机制外，CDKN2A和CDKN2B也通过改变骨骼肌、肝脏和白色脂肪组织中的葡萄糖代谢模式，诱导非胰岛相关机制的T2D。这些发现表明，在DM背景下，CDKN2A/B水平升高与PC癌变和发展呈负相关甚至无关。

Wnt

Wnt信号作为生长刺激因子，诱导细胞增殖，调节细胞生长并维持染色体稳定性。Wnt信号主要包括三条通路：经典通路、平面细胞极性（PCP）通路和Wnt/Ca²⁺通路。本部分讨论主要集中于经典通路（Wnt/β-catenin通路）。在经典通路中，Wnt配体与受体的结合启动下游信号，停止β-catenin的泛素介导的蛋白水解。稳定的β-catenin扩散入细胞核，与转录因子T细胞因子/淋巴样增强因子（TCF/LEF）相互作用，诱导相应基因的转录。由于Wnt信号负责调节细胞增殖，其强烈上调是多种癌症的特征，如结直肠癌、子宫癌和肝癌。

在DM中，Wnt信号高度相关，其整个过程在胰腺中被认为上调。可溶性Wnt信号分子，即Wnt信号的配体，在T2D患者的胰腺中也显著上调。在β细胞中可检测到Wnt2b的强劲表达，而在正常胰腺中检测不到。此外，TCF7L2，TCF/LEF家族的一员，被认为是DM预测最有效的位点之一，也是基因组连锁研究和全基因组关联研究首次报道的位点。据报道，在T2D患者中，TCF7L2 mRNA的浓度是正常水平的五倍。β-catenin，作为经典Wnt通路中核入口的穿梭蛋白，在正常胰腺组织中检测不到，但在患有T2D的β细胞中 dramatically 上调。Wnt信号的上调是全过程的，每个步骤都上调。然而，Wnt信号的上调仅限于β细胞，腺泡细胞不受影响，表明DM与Wnt信号之间的因果关系复杂且不确定。尽管如此，DM与Wnt信号之间的关系似乎是正相关的。

在PC中，经典Wnt信号的激活发生在PanIN的早期阶段，在细胞系和PC肿瘤中表现出一定程度的异质性。在KRAS突变背景下，Wnt信号激活的后果范围从抑制到促进PC及其癌前病变的发生和发展，这取决于激活的时机、方式和强度。这种现象被认为与非经典Wnt通路对经典Wnt通路的抑制影响有关。

此外，Wnt通路的免疫抑制效应创造了促癌的TME。在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中证实了Wnt元件的表达。在T细胞中，TCF7的表达（其编码TCF1并负责T细胞分化，同时与一类干细胞样T细胞群相关）表明在PC中经典通路对TILs有影响并影响TME。CD4 T细胞中的Wnt通路也参与了PC的免疫逃逸。耗竭的CD4⁺ T细胞伴随TCF1表达减少，会诱导肿瘤细胞中PD-L1的表达，表明通过Wnt通路在T细胞和肿瘤细胞之间存在相互作用。这一发现也提示了将Wnt抑制剂与免疫疗法结合以增强PD-L1阻断疗效的潜力。

尽管Wnt/β-catenin通路在维持PC中的关键作用已得到确认，但β-catenin在PC启动中的作用似乎模糊。抑制经典Wnt信号可以抑制ADM及其向PanIN的转化。然而，β-catenin的浓度并不是ADM启动的决定性因素，因为在未观察到肿瘤的小鼠中β-catenin积累持续存在。因此，Wnt信号似乎通过作为癌变过程中的中间环节而非上游或下游事件来参与ADM和PanIN的形成。

Hedgehog (HH)

Hedgehog (HH) 信号是一条高度保守且至关重要的通路，调节胚胎发育并维持组织模式。该通路依赖于一种称为初级纤毛的特殊结构，这是一种基于微管的膜突起，常见于大多数细胞，包括癌细胞。HH的过程与Wnt信号相似。当HH信号失活时，受体，一种十二次跨膜蛋白Patched（PTC），抑制Smoothened（SMO）（一种GPCR家族蛋白）向下游因子的转导。相反，当HH激活时，产生HH的细胞产生并分泌HH到体液环境中。初级纤毛上的受体PTC与HH结合，解除其对SMO的抑制。SMO抑制GliR的产生并促进GliR转化为活性形式GliA。GliA穿梭入核并介导下游基因表达。

在PC中，由于HH信号与增殖相关，其过度激活或紊乱被认为是PC发生和发展的潜在因素之一。一致地，在发育过程中诱导音猬因子（SHH）（一种HH信号配体）的表达会导致PanIN样病变。HH信号的配体依赖性激活被认为是PC中的主要激活机制，可分为自分泌和旁分泌。自分泌通路被认为由NF-κB激活，因为SHH是NF-κB信号的下游基因之一，而NF-κB在DM中可通过AGE/RAGE通路激活。至于旁分泌通路，一致地，NF-κB信号可诱导浸润的单核细胞向TME分泌SHH。此外，通过抑制胰腺星状细胞（PC间质的重要组成部分）中的HH信号，可以延缓PC的发展。此外，与iCAFs相比，myCAFs中的HH也上调，介导PC致密纤维间质的形成，从而为PC抵抗化疗创造物理屏障。然而，尽管主流观点认为HH信号激活是促癌因素，但一些研究表明HH信号在PC中可能具有双重功能，表明这仍是一个有争议的话题。

在DM中，HH信号被认为与T2D而非T1D相关，然而，HH信号在DM中的活性是不确定的。一方面，前驱糖尿病和T2D患者血清中的hedgehog相互作用蛋白（HHIP）水平升高，被认为是T2D患者的风险因素。HHIP是HH信号的负调控因子，在其结构允许其竞争性结合HH信号分子，从而在前中肠区域阻断HH信号。HHIP与胰岛素之间的负相关被认为是通过促进β细胞中的Nox2建立的。此外，HH信号在转录水平介导胰岛素，HH信号下降会导致胰岛素启动子抑制增加。另一方面，DM患者中O-GlcNAc修饰的上调也影响HH信号。Gli的O-GlcNAc修饰可以增强Gli的活性，进而持续增强HH信号的活性。HH对DM的影响和DM对HH的影响是矛盾的，维持着一种脆弱的平衡。PC可能是这种失衡的潜在结果之一。

Notch

Notch信号被视为人类及其他物种中高度保守且强大的信号通路。与其他由G蛋白偶联受体（GPCR）介导的通路不同，Notch信号的特点是其架构相当简单明了。典型Notch信号的受体经过三次切割后直接进入细胞核。值得注意的是，受体的S2切割是由与相邻细胞上表达的配体的物理相互作用诱导的，表明Notch信号的作用范围受限。Notch信号的生理功能主要集中于胚胎发育和器官形成，而其致癌作用被认为是模糊或上下文依赖的。Notch的上下文依赖效应很可能源于每种配体-受体对独特且多样的下游效应。在哺乳动物中，Notch信号的受体由4个旁系同源物组成：NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4，它们展现出独特且重叠的下游效应。Notch的配体也多种多样。公认的Notch配体包括delta样配体1（DLL1）、delta样配体3（DLL3）、delta样配体4（DLL4）、Jagged-1（JAG1）和Jagged-2（JAG2）。

在PC中，Notch信号通常被认为是致癌的。通过使用siRNA下调Notch信号，具有上皮间质转化（EMT）表型的PC细胞可以部分逆转，并观察到NF-κB表达降低。此外，Notch信号被认为可以维持胰腺癌干细胞（pCSCs）的群体。在PC中，应用γ-分泌酶抑制剂或Hes1 shRNA抑制Notch信号会导致pCSCs比例减少和肿瘤球形成减少。相反，激活Notch通路则产生相反效果。免疫抑制也是Notch致癌的一个方面。PC的TME中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表达较高水平的Notch受体，促进巨噬细胞的免疫抑制极化。Notch信号及其与其他通路的串扰也与PC患者的化疗耐药和免疫治疗耐药有关。然而，一些研究人员认为Notch信号的致癌作用存在争议。Notch信号在PC形成中的作用是复杂的，这是由于存在多个具有独特但部分重叠功能的配体-受体对，以及Notch信号在胰腺发育中的关键作用。尽管在Notch1缺失的Kras激活小鼠中已证明PanIN的发生率和进展增加，但胚胎发育期间由于缺乏Notch1而导致的胰腺潜在发育缺陷可能合理解释这些发现，而非Notch1缺乏肿瘤抑制效应。

在DM中，Notch信号也是一个风险因素。Notch信号通过调节细胞分化指导胰腺发育，而β细胞分化受损或质量丧失被认为会导致T2D。一致地，通过抑制Notch活性，可以极大地促进胰腺细胞角蛋白5阳性细胞分化为β细胞，从而改善急性胰腺炎引起的血糖水平紊乱，恢复β细胞。此外，Notch信号与FOXO之间的相互作用也是介导葡萄糖稳态的关键因素。胰岛素抵抗是DM的一个主要原因，Notch或FOXO1的单倍体不足可以增强胰岛素敏感性。除了胰岛素敏感性，葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基1（G6PC1）的表达可由Notch以FOXO1依赖的方式诱导，增加肝葡萄糖生成（HGP）。此外，DM患者中升高的血酮可能是Notch的促进因子，因为已观察到Notch信号在小肠中可被β-羟基丁酸（βOHB）增强。AGE/RAGE轴也在足细胞中通过激活Notch信号导致蛋白尿起作用。因此，在DM中，由于高葡萄糖环境，Notch信号是活跃的。

AMPK

AMPK，作为一种超级细胞内能量传感器，是一种由α、β和γ亚基组成的高度保守的Ser/Thr激酶。它被认为密切参与代谢相关改变和疾病。由于其功能机制，AMPK通路的活性与AMP和ATP的浓度比或ADP/ATP比紧密相关。一旦比例改变，AMPK通路将被激活，随后产生下游效应，包括上调分解代谢、下调合成代谢等。然而，在DM背景下，由于体内高葡萄糖环境，在大多数情况下AMPK通路更可能被抑制，导致相反的后果，包括上调HBP。

由高血糖水平引起的AMPK通路抑制被认为对DM条件产生一系列复杂的影响。这些效应之一是糖酵解的下调，这是由PFK功能下降和GFAT1功能增加导致的，将F6P的流向重新导向HBP。在DM背景下发生的PFK磷酸化通过观察PC细胞系中PFK活性低于其他细胞系的现象得到证实。GFAT1的磷酸化发生在Ser243位点，该处已鉴定的磷酸肽与AMPK的共识序列匹配。这表明AMPK/GFAT通路在调节HBP中的重要作用。

此外，AMPK被证实可抑制TGF-β通路，该通路负责ADM启动和进一步癌变。AMPK对TGF-β通路的下调被认为通过多种机制发生，包括通过拦截TGF-β/SMAD3的正反馈环抑制TGF-β转录，抑制SMAD2/3的磷酸化，以及抑制下游蛋白的转录。值得注意的是，一些关于AMPK抑制TGF-β/SMAD通路机制的研究结果似乎不一致且矛盾。尽管如此，尽管机制存在差异，这些研究中AMPK与TGF-β/SMAD之间的负相关关系是一致的。因此，在DM背景下，AMPK的抑制意味着对TGF-β通路抑制的减弱，如前所述，TGF-β是ADM或上皮间质转化（EMT）的重要启动子。

AMPK/mTOR通路是在葡萄糖剥夺情况下启动自噬的关键通路。AMPK通过促进ULK1的Ser317和Ser777磷酸化来促进自噬，而在营养丰富的情况下，mTOR通过磷酸化Ser757来抑制ULK1，从而阻断ULK1与AMPK之间的相互作用。在DM背景下，高葡萄糖环境使mTOR成为协调胰腺细胞自噬的主导力量，创造了一个自噬抑制环境，随后导致减弱的肿瘤抑制。通过敲除自噬过程的核心基因ATG5来阻断自噬，证实了一致的结果：自噬抑制和PanINs发生率增加。尽管自噬抑制作为许多类型肿瘤和癌前病变的促进因素，但对于高级别或成熟的PC，它则是增殖和转移的抑制因素。这表明AMPK/mTOR/ULK1通路存在潜在的进一步改变或存在在高阶PC细胞中启动自噬的旁路机制。

NF-κB与AMPK之间的相互作用表明AMPK通路在免疫，特别是炎症中的功能。对AMPK和NF-κB的不同研究提出了一系列轴，如AMPK/CREB/SIRT1/NF-κB和AMPK/Nrf2/NF-κB。AMPK与NF-κB之间的负相关关系表明NF-κB在DM条件下被激活，这与DM的并发症（包括多种炎症和糖尿病神经痛）一致。此外，NF-κB是TAMs的关键调节因子，提示AMPK潜在的TME免疫调节效应。

IGF/IGFBP

胰岛素样生长因子（IGF）是一系列在结构和功能上类似于胰岛素的蛋白质。IGF的主要功能是促进生长，因为它参与IGF/IGFR/PI3K/NF-κB信号通路和IGF/IGF1R/RAS/ERK信号通路。胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）属于IGF系统，被认为与癌变和转移相关。鉴于IGFBP3是IGF1的主要结合蛋白，有趣的是，高水平的IGF1同时伴随低水平的IGFBP3与PC风险增加相关。然而，IGF/IGFBP信号在DM患者PC形成中的作用相当复杂且有争议，因为多项研究表明IGF/IGFBP与DM患者的PC风险无关。

在PC中，肿瘤相关的IGF主要是肿瘤和间质来源的IGF，这是由于PC的特征是大规模的致密纤维间质。基质细胞，如CAF和M2 TAM，是肿瘤源性IGF的主要来源。这些基质细胞也分泌其他蛋白因子，包括基质金属蛋白酶（MMP），其在TME中切割IGFBP，增强IGF的性能。IGF1的受体（IGF1R）在PC中过度表达，并与化疗耐药和肿瘤生长相关。上述因素为IGF创造了一个上调的条件。在IGF刺激下，KRAS突变细胞中下游PI3K/Akt级联信号被激活，而在没有IGF刺激的细胞中该信号保持 inactive。IGF与其他通路的串扰也是一个致癌方面。IGF1的激活可以通过p38/MAPK诱导的MDM2依赖性降解，诱导DNA损伤细胞中p53的下调，而突变的p53则解除对IGF1R的抑制。IGF1R敲低抑制了PI3K/Akt和NF-κB信号通路，抑制了肿瘤生长和化疗耐药。TME中增加的AGEs激活RAGE可诱导IGF1的转录。AGE/RAGE轴激活后已证实IGF-1R磷酸化增加，从而放大IGF信号，而IGF1可以上调RAGE配